Racionální dávkování azathioprinu a 6-merkaptopurinu | Gut

Metabolismus 6-merkaptopurinu (6-MP) a azathioprinu (AZA) je složitý. Azathioprin je proléčivo, které se neenzymaticky přeměňuje na 6-MP. 6-MP je pak buď inaktivován thiopurinmethyltransferázou (TPMT) na 6-methylmerkaptopurin, nebo xantinoxidázou na kyselinu 6-thiourovou, nebo je aktivován vícestupňovou enzymatickou cestou na předpokládané aktivní metabolity, 6thioguaninové nukleotidy (6-TGN).1 Aktivita enzymu TPMT je geneticky podmíněna. V běžné populaci je aktivita TPMT rozložena trojmo: homozygotní nízká aktivita se vyskytuje s frekvencí 0,3 %, heterozygotní nebo střední aktivita s frekvencí 11 % a homozygotní vysoká nebo normální aktivita s frekvencí 89 %.2 Se sníženou aktivitou enzymu je spojeno nejméně 10 variantních alel pro TPMT (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Pacienti s nízkou nebo střední aktivitou enzymu TPMT odvádějí 6-MP od metabolitu 6-methylmerkaptopurinu směrem k 6-TGN. Nadměrné koncentrace 6-TGN byly spojeny s leukopenií. Praktické využití těchto objevů klinické farmakologie a výsledky randomizovaných kontrolovaných studií u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním (IBD), kteří vyžadují léčbu AZA nebo 6-MP, jsou uvedeny níže.

První otázka, kterou si kliničtí lékaři musí položit, je, který lék použít? Neexistují prakticky žádné publikované informace týkající se relativních imunosupresivních vlastností AZA nebo 6-MP. Klinické zkušenosti naznačují, že jsou rovnocenné, pokud jsou dávky upraveny s ohledem na rozdíly v obsahu 6-MP. Přibližně 88 % AZA se přeměňuje na 6-MP. Azathioprin obsahuje 55 % 6-MP podle molekulové hmotnosti. Konverzní faktor 2,08 tedy převede dávku 6-MP na AZA. Lékaři často nadměrně dávkují 6-MP nebo nedostatečně dávkují AZA, protože tento přepočet neberou v úvahu.

Druhou otázkou, kterou si musí lékaři položit, je, jakou dávku AZA nebo 6-MP použít? Kontrolované studie prokázaly, že dávky AZA 2,0-3,0 mg/kg/den a dávky 6-MP 1,5 mg/kg/den (což odpovídá dávce AZA 3,0 mg/kg/den) jsou při léčbě Crohnovy choroby účinné.3 V klinické praxi mnoho lékařů zahajuje léčbu AZA 1 mg/kg/den nebo 6-MP 50 mg/den (méně než 1 mg/kg/den) z obavy z toxicity. Tento přístup není racionální a vede k nedostatečnému dávkování pacientů s předvídatelnou suboptimální odpovědí. Dvě studie naznačily, že základní měření aktivity (fenotypu) nebo genotypu TPMT by mohlo být použito k „přizpůsobení“ dávky léku a snížení frekvence leukopenie. Jedna studie prospektivně stanovila genotypy TPMT u 67 po sobě jdoucích pacientů s revmatologickým onemocněním, kteří zahajovali léčbu AZA v dávce 2-3 mg/kg/den.4 Šest z 67 pacientů (9 %) bylo heterozygotních pro aktivitu TPMT, z nichž pět přerušilo léčbu během jednoho měsíce kvůli leukopenii (šestý pacient nedodržel léčbu). Medián trvání léčby byl dva týdny (rozmezí 2-4 týdny) ve skupině s heterozygotní aktivitou TPMT a 39 týdnů (6-180 týdnů) ve skupině s aktivitou TPMT divokého typu. Ve druhé studii byl u 41 pacientů s Crohnovou chorobou, u kterých došlo k těžké myelosupresi (počet bílých krvinek <3000 nebo počet krevních destiček <100 000) během léčby AZA nebo 6-MP, hodnocen genotyp TPMT.5 Čtyři ze 41 pacientů (10 %) měli nízkou aktivitu a sedm ze 41 (17 %) mělo střední aktivitu. U subjektů s nízkou nebo střední aktivitou TPMT byla zaznamenána časná leukopenie, zatímco u pacientů s pozdní leukopenií byla zaznamenána normální aktivita TPMT. Výsledky těchto studií vedly k doporučení, aby pacienti s normální aktivitou TPMT dostávali standardní dávky AZA nebo 6-MP a aby pacientům se střední aktivitou enzymu TPMT byla dávka AZA nebo 6-MP snížena. Pacienti s nízkou aktivitou enzymu TPMT by obecně neměli být léčeni AZA nebo 6-MP z důvodu vysoké mortality na leukopenii a sepsi.

Třetí otázka, kterou si kliničtí lékaři musí položit, je, jak dlouho AZA a 6-MP působí? Present a jeho kolegové uvádějí, že průměrná doba do dosažení odpovědi u pacientů s Crohnovou chorobou léčených 6-MP byla 3,1 měsíce.6 Frekvence klinického hodnocení však byla pouze každých 12 týdnů, což naznačuje, že doba do dosažení odpovědi může být mnohem kratší. 6-TGN mají poločas rozpadu několik dní nebo více. Ustálené koncentrace 6-TGN se objevují po 2-4 týdnech perorálního podávání AZA v dávce 2,0 mg/kg/den.7 Nedávná kontrolovaná studie AZA u Crohnovy choroby léčené steroidy naznačila, že doba do dosažení odpovědi je 4-8 týdnů.7

Čtvrtá otázka, kterou si kliničtí lékaři musí položit, je, zda provádět terapeutické monitorování koncentrací 6-TGN u pacientů s IBD léčených AZA nebo 6-MP? Dvě studie uvádějí, že pacienti s IBD léčení AZA nebo 6-MP, kteří reagují na léčbu, mají vyšší medián koncentrací 6-TGN než pacienti, kteří na léčbu nereagují.89 Nejnovější studie u 93 pacientů s IBD uvádí, že medián koncentrace 6-TGN v erytrocytech u pacientů reagujících na léčbu byl 312 pmol/8×108 červených krvinek (RBC) ve srovnání s mediánem koncentrace 199 u pacientů, kteří na léčbu nereagují.9 Bod zlomu mezi dvěma nižšími kvartily a dvěma vyššími kvartily koncentrací 6-TGN byl 235 pmol/8×108 RBC. Šedesát pět procent pacientů reagujících na léčbu mělo koncentraci 6-TGN v erytrocytech >235 ve srovnání s pouhými 27 % pacientů, u nichž léčba selhala. Autoři proto navrhli, aby kliničtí lékaři upravili dávky AZA nebo 6-MP tak, aby dosáhli koncentrace 6-TGN v erytrocytech >235 pmol/8×108 RBC. Tato zjištění nebyla všeobecně potvrzena. Dvě nedávné studie neprokázaly žádný vztah mezi aktivitou onemocnění a plnokrevnými koncentracemi 6-TGN u 170 dospělých a 55 dětí s IBD léčených AZA nebo 6-MP.1011 V jiné nedávné pilotní studii vedlo přímé podávání thioguaninu k mediánu erytrocytárních koncentrací 6-TGN 1045 pmol/8×108 RBC, aniž by bylo shodně dosaženo účinnosti nebo toxicity, což naznačuje, že vztah mezi koncentracemi 6-TGN a účinností i toxicitou je nepřímý.12 Ve studii Cuffariho a jeho spolupracovníků13 v tomto čísle časopisuGut byla u pacientů s IBD neodpovídajících na léčbu velmi nízkými dávkami AZA (1,1 (0,1) mg/kg), kteří neměli leukopenii a kteří měli „subterapeutické“ koncentrace 6-TGN, postupně zvyšována dávka AZA na průměrnou hodnotu 1,5 (0,1) mg/kg/den, přičemž u mnoha pacientů došlo k následné klinické odpovědi a zvýšení koncentrací 6-TGN (viz strana 642). Je pravděpodobné, že stejného výsledku by bylo možné dosáhnout prostým podáváním dávek AZA, jejichž účinnost u Crohnovy choroby byla prokázána v kontrolovaných studiích (2-3 mg/kg/den), od samého počátku, bez terapeutického monitorování léků. Užitečnost rutinního měření koncentrací 6-TGN v klinické praxi zůstává nejasná.

Jak by tedy měli praktičtí lékaři využít dostupné důkazy k léčbě pacientů pomocí AZA nebo 6-MP? Pacienti by měli být před zahájením léčby AZA nebo 6-MP rutinně vyšetřeni na aktivitu (fenotyp) nebo genotyp TPMT. Pacienti s normální aktivitou TPMT nebo genotypem divokého typu by měli dostávat dávky léků, jejichž účinnost byla prokázána v kontrolovaných klinických studiích (AZA 2-3 mg/kg/den nebo 6-MP 1,5 mg/kg/den). Pacientům se střední aktivitou TPMT nebo heterozygotním genotypem by měla být zpočátku empiricky snížena dávka léku o 50 % (AZA 1-1,5 mg/kg/den nebo 6-MP 0,75 mg/kg/den). Pacienti s chybějící aktivitou TPMT nebo homozygotní genotypy s nízkou aktivitou by měli být léčeni pouze s velkou opatrností velmi nízkými dávkami (přibližně 10 % standardní dávky) a možná vůbec ne. Kliničtí lékaři by měli očekávat, že klinického účinku AZA nebo 6-MP bude dosaženo přibližně za 1-2 měsíce. Rutinní terapeutické monitorování 6-TGN u pacientů léčených AZA nebo 6-MP není nutné, ale lze o něm uvažovat ve vybraných případech: u pacientů podezřelých z nedodržování léčby; u pacientů užívajících alopurinol; u pacientů se střední nebo nízkou aktivitou TPMT; případně u pacientů, kteří nereagují na standardní dávky léku. Méně zkušené lékaře, kterým není příjemné předepisovat plné standardní dávky AZA nebo 6-MP, jejichž účinnost byla prokázána v klinických studiích, může uklidnit laboratorní nález „subterapeutické“ koncentrace 6 thioguaninu a následně je přesvědčit ke zvýšení dávky léku, podobně jako to učinili Cuffari et al.