Rasburikáza
Rasburikáza přeměňuje kyselinu močovou na alantoin, vysoce rozpustný metabolit, který je vylučován ledvinami (viz zelená linie na obr. 36.2). Na rozdíl od většiny ostatních savců člověk postrádá funkční enzym urát oxidázu kvůli nesmyslné mutaci v genetické sekvenci. Rasburikáza rychle snižuje sérovou hladinu kyseliny močové a má jen málo nežádoucích účinků (viz obr. 36.1).1,25,33 Rasburikáza je však kontraindikována u pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy kvůli vysokému riziku vzniku methemoglobinémie a hemolytické anémie po podání těchto látek, a to z důvodu rozkladu kyseliny močové na peroxid vodíku.1
U dospělých s vysokým rizikem syndromu nádorové lýzy nemůže ani rasburikáza plně zabránit morbiditě. Například u 755 pacientů s NHL nebo akutní leukémií s vysokým rizikem syndromu nádorové lýzy, kteří dostávali rasburikázu k prevenci nebo léčbě syndromu nádorové lýzy, byl dokumentován 5,3% výskyt syndromu nádorové lýzy (včetně laboratorního i klinického syndromu nádorové lýzy).34 Sedm pacientů v této studii zemřelo na syndrom nádorové lýzy (0,9 % všech pacientů a 17,5 % pacientů se syndromem nádorové lýzy). V mezinárodní studii 235 pediatrických pacientů s pokročilým stadiem B-buněčného NHL léčených stejným chemoterapeutickým protokolem dostávali všichni pacienti v USA alopurinol (protože rasburikáza nebyla v zemi dosud dostupná); u 27 % se vyskytl syndrom lýzy tumoru a 15 % vyžadovalo dialýzu. Naproti tomu všichni francouzští pacienti dostávali rasburikázu; u 11 % se vyskytl syndrom nádorové lýzy a pouze 3 % vyžadovala dialýzu.35 Riziko syndromu nádorové lýzy tedy závisí nejen na rizikových faktorech souvisejících s nádorem, ale také na použité podpůrné péči (obr. 36.1, 36.6 a 36.7). Randomizovaná studie prevence syndromu nádorové lýzy u 280 dospělých osob dokumentovala 49% snížení laboratorního syndromu nádorové lýzy (P < .05), ale žádnou změnu klinického syndromu nádorové lýzy, který se vyskytl u 3 až 4 % v každé skupině.25 Konečně přehled Cochrane shrnul výsledky šesti klinických studií v pediatrii a zjistil, že rasburikáza snižuje úmrtnost na syndrom nádorové lýzy o 95 % (P = .04) a potřebu náhradní léčby ledvin o 74 % (P = .03).36 U pacientů s vysokým rizikem klinického syndromu nádorové lýzy, kteří dostávají rasburikázu, dochází nejen k rychlému poklesu kyseliny močové, ale zlepšuje se i jejich glomerulární filtrace a jen zřídka (pouze v 1,3 % případů) vyžadují náhradní léčbu ledvin.37,38 U pacientů se syndromem nádorové lýzy rasburikáza snižuje délku hospitalizace, délku pobytu na jednotce intenzivní péče a náklady.23
Ačkoli byl původně schválen pro 5denní po sobě jdoucí užívání, jedna randomizovaná studie srovnávala jednu dávku s následným podáváním podle potřeby s pěti denními dávkami a zjistila, že jedna dávka byla dostatečná pro kontrolu kyseliny močové u 99 % pacientů a že 85 % (34 ze 40) nevyžadovalo druhou dávku.33 Podobně u dětí s objemným NHL nebo neuroblastomem vyžadovalo 15 z 19 (79 %) ke kontrole hladiny kyseliny močové a prevenci akutního poškození ledvin pouze jednu dávku rasburikázy (0,2 mg/kg).38
V zájmu snížení nákladů podávají někteří lékaři nižší dávky rasburikázy než 0,15 až 0,2 mg/kg schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v naději, že nižší dávka účinně zabrání syndromu nádorové lýzy nebo jej zvládne. Strategie podávání jedné dávky a opakování podle potřeby se liší od strategie podávání snížených dávek, při níž se podávají malé dávky rasburikázy a pečlivě se sleduje kyselina močová a stav pacienta, aby se určilo, kteří jedinci potřebují opakované dávky rasburikázy. Systematický přehled dospěl k závěru, že fixní dávka 6 mg a dávka 0,15 mg/kg podle hmotnosti postačují k počáteční kontrole kyseliny močové, ale že pacienti musí být sledováni a dávky musí být podle potřeby opakovány.39 Kromě toho musí lékaři pečlivě vyhodnotit nerandomizované studie, které obhajují přínosy rasburikázy ve snížených dávkách, aby si výsledky vyhodnotili v souvislostech. Například Lee a jeho kolegové40 použili k léčbě tří dětí s ALL fixní dávku 4,5 mg. U všech tří pacientů došlo k rychlému snížení kyseliny močové, ale když byla stanovena dávka upravená podle hmotnosti pro dávku 4,5 mg, zjistilo se, že jeden pacient dostal vyšší množství než dávku schválenou FDA (0,26 mg/kg), jeden pacient dostal schválenou dávku (0,17 mg/kg) a jeden pacient dostal 50 % schválené dávky (0,08 mg/kg). Tato série byla ve skutečnosti hlášením dvou pacientů léčených standardní dávkou rasburikázy a jednoho sníženou dávkou. Jiná série případů zkoumala 11 dospělých pacientů s hematologickými malignitami, u kterých hrozil syndrom nádorové lýzy.41 Osm pacientů mělo v době prezentace poruchu funkce ledvin způsobenou syndromem nádorové lýzy a všichni byli léčeni jednorázovou dávkou 6 mg rasburikázy (což odpovídá mediánu dávky 0,08 mg/kg podle hmotnosti). U 10 z 11 pacientů jednorázová dávka rasburikázy snížila a udržovala normální hladinu kyseliny močové. Jeden morbidně obézní pacient potřeboval ke kontrole hladiny kyseliny močové druhou dávku rasburikázy (12 mg; 0,046 mg/kg podle skutečné tělesné hmotnosti). Z osmi pacientů s poruchou funkce ledvin se u tří pacientů po podání rasburikázy vrátila základní funkce ledvin, jeden pacient potřeboval hemodialýzu a u čtyř pacientů nebyly zaznamenány žádné následné údaje o funkci ledvin. Autoři dospěli k závěru, že použití fixní dávky 6 mg rasburikázy se jeví jako bezpečné a účinné, ale skutečnost, že jeden pacient potřeboval velkou druhou dávku a jeden potřeboval dialýzu, naznačuje nedostatečnou kontrolu kyseliny močové, zejména ve srovnání s 98% až 100% účinností uváděnou ve velkých studiích při použití dávky schválené FDA.11
V podmínkách s omezenými zdroji by rasburikáza v nižší dávce mohla umožnit širší použití. Soubor pacientů v Indii byl léčen průměrnou dávkou rasburikázy 0,085 mg/kg a hyperurikémie ustoupila bez nutnosti hemodialýzy u 16 z 18 dětí (89 %).42 Fixní dávka rasburikázy 3 mg s opakovanými dávkami podle potřeby na základě následných hladin kyseliny močové byla podávána 43 dospělým pacientům podstupujícím transplantaci kmenových buněk (51 %) nebo podstupujícím chemoterapii (49 %).43 Celkové podané dávky rasburikázy byly 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) nebo 6 mg (n = 4) a všechny hladiny kyseliny močové byly 48 hodin po první dávce v normě. Přestože tři pacienti byli v době studie již dialyzováni, žádný další pacient dialýzu nevyžadoval. Z této studie není jasné, zda byli pacienti ohroženi syndromem nádorové lýzy. Mnoho pacientů podstupujících transplantaci kmenových buněk má již nízký objem onemocnění a neočekával by se u nich syndrom lýzy tumoru a stav onemocnění pacientů ve studijní kohortě nebyl popsán. Jiná kohorta, v níž bylo hodnoceno použití snížené dávky rasburikázy, zahrnovala 46 dospělých s hematologickými nádory a čtyři se solidními nádory.44 Pacienti mohli dostat rasburikázu, pokud měli objemné onemocnění, zvýšený počet bílých krvinek, kromě zvýšené kyseliny močové také zvýšenou hladinu LDH nebo měli v anamnéze syndrom lýzy nádoru po předchozí chemoterapii. Dávkování rasburikázy bylo na uvážení ošetřujícího lékaře a počáteční dávka se pohybovala od 1,5 do 16,5 mg. U devíti pacientů byla hladina kyseliny močové po úvodní dávce rasburikázy nad normou, a to i přes průměrné snížení o 41 % oproti výchozí hladině. Vzhledem k heterogenní kohortě pacientů (diagnózy zahrnovaly ALL, AML, CLL, myelom, solidní nádory a lymfomy vysokého i nízkého stupně) a širokému rozmezí použitých dávek rasburikázy je obtížné z prezentovaných údajů odvodit konkrétní léčebná doporučení. Výsledky však naznačují, že použití dávek rasburikázy, které jsou nižší než doporučené, může být pro některé pacienty účinné, což je v souladu s retrospektivní studií 247 dospělých s hematologickými nádory, kteří byli léčeni rasburikázou 3 mg. U pacientů s počáteční hladinou kyseliny močové vyšší než 12 mg/dl byla míra selhání 84 %, zatímco u pacientů s nižší počáteční hladinou kyseliny močové byla míra selhání 18 %.43
Užití snížených dávek rasburikázy by mělo být studováno na definovaných kohortách pacientů se středním rizikem vzniku syndromu klinické lýzy tumoru, aby se určila optimální dávka (tj. dávka, při které se u žádného pacienta nevyskytne akutní poškození ledvin nebo syndrom klinické lýzy tumoru a při které se použije nejmenší množství rasburikázy). U pacientů, kteří dostávají nízké dávky rasburikázy k prevenci syndromu nádorové lýzy, musí být přesně měřena hladina kyseliny močové v séru. Vzorky krve musí být odebrány do chlazených zkumavek, okamžitě uloženy na led a ihned vyšetřeny, aby se zabránilo rozkladu kyseliny močové ex vivo rasburikázou, který vytváří uměle nízké hladiny kyseliny močové.
Ačkoli optimální léčba pacientů se středním rizikem klinického syndromu nádorové lýzy nebyla randomizovanými klinickými studiemi stanovena, rozumným přístupem je v současné době podání jedné standardní dávky rasburikázy (0,15-0,2 mg/kg), zejména pokud se objeví hyperurikémie nebo laboratorní syndrom nádorové lýzy. Pacienti s vysokým rizikem rozvoje syndromu lýzy tumoru by měli dostat alespoň jednu standardní dávku rasburikázy. Opakované dávky rasburikázy by měly být podávány pouze pacientům, u nichž se po první dávce zvýší hladina kyseliny močové, a všichni pacienti se syndromem laboratorní lýzy tumoru by měli dostat alespoň jednu standardní dávku rasburikázy (0,15-0,2 mg/kg), aby se zabránilo progresi do klinického syndromu lýzy tumoru.
.