Raynaudův syndrom: etiologie a léčba | Clinical Rheumatology

Úvod

V roce 1862 popsal Maurice Raynaud skupinu pacientů, u nichž se vyskytovaly přechodné ischemické záchvaty lokalizované v akrálních oblastech, obvykle způsobené chladem nebo stresem. Od té doby se pro tyto vazospastické epizody, které se projevují cyanózou nebo bledostí prstů rukou a nohou, obvykle s následnou hyperémií v důsledku reperfuze, používá termín „Raynaudův fenomén“ (RP). Raynaudův fenomén je často doprovázen parestéziemi a dysestéziemi a v závislosti na závažnosti stavu může vést k ulceracím a dokonce k nekróze.1

Epidemiologie

Raynaudův fenomén je rozšířen univerzálně a postihuje přibližně 3-5 % populace2 , i když s geografickými rozdíly pravděpodobně v důsledku klimatických rozdílů3. Častěji postihuje ženy než muže4 a může se vyskytovat až u 20-30 % mladých žen5. Ačkoli to není dobře prozkoumáno, na vzniku RF se pravděpodobně podílejí genetické faktory. V tomto ohledu byla pozorována familiární asociace výskytu RF a vyšší shoda mezi homozygotními dvojčaty (38 %) ve srovnání s heterozygoty (18 %).8

Rizikové faktory pro vznik RF nejsou dobře definovány. Například ve framinghamské kohortě souvisí výskyt RF u žen s příjmem alkoholu a rodinným stavem a u mužů s vyšším věkem a užíváním tabáku6. Jiné studie však neprokázaly žádnou souvislost mezi výskytem RF a kouřením nebo konzumací alkoholu7.

Klasifikace

RF se klasifikuje jako primární (Raynaudova choroba), pokud se vyskytuje izolovaně a není spojena se základním onemocněním, nebo sekundární (Raynaudův syndrom), pokud je projevem jiného onemocnění. Často souvisí s revmatickými chorobami a vyskytuje se u více než 90 % pacientů se systémovou sklerózou (SSc). Dále se může vyskytovat u pacientů se systémovým lupus erythematodes (10-45 %), Sjögrenovým syndromem (30 %), dermatomyozitidou nebo polymyozitidou (20 %) a revmatoidní artritidou (20 %)9. Většina případů, kdy se RF dostaví ke konzultaci z tohoto důvodu, je však primární. Riziko vzniku autoimunitního onemocnění spojeného s RF se pohybuje mezi 6 a 12 % a diagnóza je obvykle stanovena do 2 let od začátku onemocnění10,11. Existuje řada charakteristik, které mohou být vodítkem jak pro stanovení diagnózy, tak pro přístup, který je třeba zvolit při setkání s pacientem s RF: věk začátku onemocnění, závažnost příznaků, přítomnost autoprotilátek a kapilaroskopický obraz (tabulka 1).

Patofyziologie

Ačkoli Maurice Raynaud považoval RF za důsledek hyperaktivity sympatického nervového systému (SNS), od Lewisova pozorování12 přetrvávání RF po přerušení SNS se předpokládá, že největší vliv mají faktory lokální, závislé na cévním endotelu nebo nezávislé na endotelu.

Faktory nezávislé na endotelu

Chlad nebo stres způsobují aktivaci SNS, která působí na a2-adrenergní receptory hladké svaloviny periferních cév a vede k jejich vazokonstrikci. Aktivita těchto a2-adrenergních receptorů je u pacientů s RF zvýšená, aniž by byla nutná endoteliální dysfunkce13. To je považováno za hlavní mechanismus u primárního RF14.

Faktory závislé na endotelu

Endotel se podílí na regulaci cévního tonu prostřednictvím mediátorů vazodilatace (prostacyklin, oxid dusnatý) nebo vazokonstrikce (endotelin 1). Kromě toho endotel uvolňuje neurotransmitery, jako je acetylcholin, peptid související s kalcitoninovým genem (CGRP) nebo substance P s vazodilatačním účinkem15. 15 Dysfunkce endotelu způsobená ischemicko-reperfuzními epizodami nebo přímým či nepřímým imunitním poškozením16,17 může vést k nadprodukci endotelinu-1 a poklesu vazodilatačních látek18-20. 18-20 Tento mechanismus pravděpodobně není počátečním defektem RF spojeným se SSc, ale poškození endotelu podporuje řadu procesů, které určují strukturální poškození cév u SSc. Poškození endotelu je totiž schopno aktivovat hladké buňky cév, které migrují do intimy a diferencují se v myofibroblasty. Myofibroblasty vylučují zvýšené množství kolagenu a extracelulární matrix19,20 , což vede k intimální proliferaci a následné fibróze charakteristické pro digitální tepny u pacientů se SSc21 . Poškození endotelu navíc podporuje produkci proangiogenních mediátorů (VEGF)22,23 spolu s poklesem látek inhibujících angiogenezi (TSP-1)24 , což v konečném důsledku přispívá k narušené kapilární architektuře SSc. Na druhé straně poškození endotelu zvyšuje adhezi destiček, což vede k produkci vazokonstrikčních faktorů, jako je serotonin a tromboxan A2, a aktivuje koagulační kaskádu, přičemž dochází ke snížení fibrinolýzy, což podporuje tvorbu mikrotrombů, která je rovněž pozorována v cévách postižených sklerodermií14.

Klinický

Raynaudův fenomén obecně probíhá ve dvou fázích. První je ischemická fáze způsobená sníženým nebo uzavřeným kapilárním průtokem, která se projevuje cyanózou, resp. bledostí. Toto snížení průtoku je sekundárně způsobeno nadměrnou vazokonstrikcí aferentních digitálních arteriol. V mnoha případech je snížený průtok na začátku příhody mírnější, což vede k cyanóze, a později se stává intenzivnějším a vede k úplné cévní obstrukci, což vede k bledosti. Ischemické oblasti jsou obvykle dobře ohraničené a zpočátku se obvykle objevují pouze na jednom nebo více prstech. Ischemie se může symetricky rozšířit na všechny prsty a někdy i na další akrální oblasti. Klinický obraz je obvykle mírnější v případech primárního RF, kdy nedochází ke strukturálním změnám cév, a je obecně výraznější u RF spojeného se SSc, kde kromě funkční vazokonstrikce dochází k obstrukčním změnám arteriol, jako je intimální proliferace nebo mediální hypertrofie. Epizody ischemie mohou být nebolestivé, ale v závažných případech mohou být doprovázeny akutní silnou bolestí, zejména pokud dojde k úplné okluzi krevního toku. V těchto situacích nejčastěji dochází k ulceraci nebo nekróze.15

Druhou fází RF je reperfuze, která nastává, když vymizí arteriolární vazokonstrikce. Klinicky se projevuje zarudnutím, sekundárně reaktivní hyperémií. Může být doprovázena parestéziemi a dysestéziemi v prstech. They are generally mild, although they may be more intense and cause some functional disability.

For a correct assessment of the problem, it is important to differentiate these episodes from the usual self-perception of cold skin in patients with RF, and to distinguish ulcerations from other digital lesions common in SSc, but not always related to RF, such as fissures, skin atrophy, traumatic lesions and sometimes superinfection, which will require another therapeutic approach.1

It is important to differentiate these episodes from the usual self-perception of cold skin in patients with RF, and to distinguish ulcerations from other digital lesions common in SSc but not always related to RF, such as fissures, skin atrophy, traumatic lesions and, sometimes, superinfection, which will require another therapeutic approach1.

Diagnostika

K diagnóze RF postačuje adekvátní anamnéza s kladnými odpověďmi na tři otázky1:

• –

  Jsou vaše prsty obzvláště citlivé na chlad?

• –

  Změní barvu při vystavení chladu?

• –

  Zbarví se do běla nebo do modra?

Není proto třeba provádět provokační testy ani složité diagnostické techniky. Neustále se však vyvíjejí nové diagnostické a hodnotící techniky, které umožňují větší objektivitu při hodnocení RF, jako je termografie, pletysmografie, digitální měření krevního tlaku, laserové dopplerovské měření průtoku atd. Obecně jsou v každodenní praxi málo užitečné kvůli technické složitosti, proměnlivé spolehlivosti a špatné reprodukovatelnosti.

Vyhodnocení RF je tedy stále založeno na klinických údajích týkajících se počtu a trvání záchvatů, jejich intenzity, kterou lze měřit pomocí analogové stupnice, a kvantifikaci vředů nebo oblastí digitální nekrózy. Stupeň postižení lze také hodnotit, zejména v klinických studiích, pomocí HAQ a globálního funkčního hodnocení analyzovaného pomocí standardních nástrojů (AIMS2, SF-36)25.

Po stanovení diagnózy RF je nezbytná klinická anamnéza a fyzikální vyšetření zaměřené na vyloučení klinických projevů systémových onemocnění. K dokončení vyšetření by měla být ve všech případech provedena kapilaroskopie a vyšetření protilátek. Pokud jsou oba testy spolu s klinickou anamnézou a fyzikálním vyšetřením negativní, jedná se s největší pravděpodobností o primární RF. Pokud je naopak kapilaroskopie patologická a/nebo jsou pozitivní protilátky, je velmi pravděpodobné, že pacient trpí systémovým onemocněním a měl by být náležitě vyšetřen a sledován, a to i při absenci jiných klinických nálezů.

Léčba

Pro léčbu Raynaudova fenoménu neexistuje žádný zavedený a všeobecně uznávaný léčebný protokol. Ačkoli bylo provedeno mnoho studií, většina z nich nepředstavuje dostatečnou úroveň důkazů o účinnosti testovaných léčebných postupů. Je to proto, že většina studií je prováděna na malém počtu případů a zahrnuje pacienty s primárním i sekundárním Raynaudovým syndromem, kteří mají obecně velmi odlišné výsledky a prognózy. Mnoho studií navíc při analýze výsledků nebere v úvahu placebo efekt, který může dosahovat 20-40 %34,55,60.

Obecná opatření

U mnoha pacientů s mírnými až středně závažnými příznaky mohou být obecná opatření dostatečná a farmakologická léčba není nutná. Hlavní je nejen zabránit prochladnutí postižených oblastí, ale udržovat přiměřenou tělesnou teplotu teplým oblečením, používáním rukavic, ponožek, bot atd. U pacientů, u nichž RF vyvolává emoce, mohou relaxační techniky pomoci při zvládání stresových situací. Multicentrická studie srovnávající nifedipin s technikou biofeedbacku s dvojitým maskováním však neprokázala žádný přínos druhé jmenované techniky, ale nifedipin se ukázal jako bezpečná a účinná léčba.26 Na druhé straně je nezbytné vyhnout se užívání léků nebo látek, které mohou způsobit vazokonstrikci, jako jsou beta-blokátory, interferon, serotonergní agonisté (sumatriptan), alkaloidy, kokain, kofein nebo nikotin. Ačkoli nebyla prokázána jasná souvislost RF s kouřením, byl pozorován vyšší výskyt komplikací u pacientů, kteří kouří27,28. Použití estrogenů je kontroverzní, protože hormonální substituční terapie je spojena s RF29. Bylo však také zjištěno, že estrogeny jsou schopny u pacientů se SSc30 zprostředkovat vazodilataci závislou na endotelu, což by mohlo mít příznivý účinek.

Vazodilatátory

Antagonisté kalcia. V současné době jsou léčbou první volby. Působí jako vazodilatátory a inhibují vstup vápníku do buněk hladkého svalstva cév a srdce31. Podle místa vazby na kalciový kanál se rozlišují 4 typy antagonistů kalcia, ale pro léčbu pacientů s RF jsou nejvhodnější dihydropyridiny, které mají vyšší selektivitu pro hladké buňky cév a nižší inotropní a chronotropní účinek. Ty však mají časté nežádoucí účinky, jako jsou otoky (24 %), bolesti hlavy (17 %), návaly (8 %) a závratě (7 %), které jsou důsledkem nadměrné vazodilatace, a reflexní tachykardie (3 %), sekundárně způsobená nedostatečným inotropním a chronotropním účinkem26. Účinnost antagonistů vápníku byla prokázána v různých studiích. Metaanalýza 8 studií s antagonisty vápníku pro léčbu RF, kterých se zúčastnilo celkem 109 pacientů se SSc, prokázala významné snížení počtu záchvatů (průměrné snížení o 8,3) a jejich intenzity (35 %) po 2 týdnech léčby32 . Ve srovnávací studii iloprostu a nifedipinu se ukázalo, že iloprost je účinný i při snižování počtu digitálních vředů33. Další nedávná metaanalýza 17 dvojitě zaslepených studií mezi antagonisty vápníku a placebem, zahrnující celkem 348 pacientů s RF (125 se SSc), ukázala podobné výsledky, ačkoli pacienti se SSc měli horší odpověď34. Nejlépe prozkoumaným antagonistou vápníku je nifedipin, který se obvykle používá v dávkách 10-30 mg 3krát denně, ale zdá se, že studie s jinými dihydropyridiny (amlodipin, felodipin, isradipin)35-38 rovněž podporují jeho užitečnost. Mezi nimi vyniká amlodipin, dlouhodobě působící dihydropyridin, který má při užívání 5 až 20 mg jednou denně velmi atraktivní profil snášenlivosti pro klinické použití20,39. Kontroverznější je použití nikardipinu nebo jiných nedihydropyridinových antagonistů vápníku, jako jsou diltiazem a veraparamil, s rozporuplnými výsledky v publikovaných studiích40-42.

Prostaglandiny. Jsou široce používány jako léčba druhé volby RF, především v závažných případech, které nereagují na standardní vazodilatační léčbu blokátory kalciových kanálů. Jejich mechanismus účinku není zcela jasný: jsou silnými vazodilatátory, antiagregačními látkami a mají také méně známý imunomodulační a cytoprotektivní účinek, který přesahuje dobu podání43,44. Od počátku 80. let 20. století se jako léčba RF studují různé prostaglandiny. V otevřené studii u vybraných pacientů snížil prostaglandin E1 (alprostadil) počet a intenzitu záchvatů RF a zlepšil hojení digitálních vředů. Ačkoli tyto údaje nebyly potvrzeny v multicentrické, placebem kontrolované studii u 55 pacientů s RF45 , následné, otevřené studie u malého počtu pacientů s RF zřejmě ukazují, že alprostadil má podobnou účinnost jako jiné prostacykliny při nižších nákladech46,47. Prostacyklin I2 (epoprostenol) se v různých studiích rovněž ukázal jako účinný při snižování frekvence a intenzity záchvatů RF48-50. Nejpoužívanějším prostacyklinem je však iloprost, stabilní analog prostacyklinu PGI2, jehož použití je v literatuře nejvíce podporováno51-55 . Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnující 131 pacientů s RF spojeným se SSc prokázala významné snížení frekvence a intenzity záchvatů a významné zvýšení hojení ischemických vředů55. Metaanalýza 7 studií, 5 s intravenózním (iv) iloprostem a 2 s perorálně podávanými prostacykliny, zahrnující celkem 337 pacientů (220 s iv iloprostem), prokazuje účinnost iv iloprostu jak ve snížení frekvence a intenzity RF, tak ve zlepšení vředů. Naproti tomu ani jeden z perorálně podávaných prostacyklinů, iloprost a cicaprost, nevykazuje statisticky významný přínos56-58. Následné studie s perorálním iloprostem u většího počtu pacientů rovněž neprokázaly účinnost59,60 a jiné perorální prostanoidy, jako je misoprostol nebo beraprost, neprokázaly jasný vazodilatační účinek61,62. Nežádoucí účinky prostacyklinů jsou velmi časté, ale obecně mírné a pacienty poměrně dobře snášené. V případě intravenózních prostacyklinů jsou navíc omezeny na dobu infuze a krátce poté mizí. Nejčastějšími příznaky jsou bolest hlavy, zrudnutí v obličeji, bolest čelisti, nevolnost, zvracení, průjem a hypotenze. Všechny tyto faktory jsou závislé na vazodilataci a doprovázejí infuzi prostanoidů v závislosti na jejich dávce. K minimalizaci těchto nežádoucích účinků je třeba velmi pomalu postupně zvyšovat rychlost infuze, a to individuálně pro každý případ, dokud není dosaženo optimální dávky, při níž je vazodilatační účinek dostatečný, aniž by to pacientovi působilo nadměrné potíže. V současné době je nejrozšířenějším režimem podávání i.v. iloprostu přerušovaně po dobu 3-5 dnů jednou za 4-6 týdnů v zimních měsících, protože v klinických studiích tento lék prokázal určitou výhodu oproti nifedipinu ve snížení počtu a intenzity záchvatů33,63.

Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin. Jsou silnými vazodilatátory a působí na cévní endotel. Od svého objevení v 60. letech 20. století změnily průběh sklerodermické renální krize a nyní se spekuluje o tom, že mohou zabránit poškození cév u SSc. Zkušenosti s těmito léky v léčbě RF jsou však kusé, pouze jedna studie prokázala trend ke zlepšení a jiná zvýšení průtoku digitalisu65. Dvanáctitýdenní dvojitě zaslepená paralelní studie srovnávající losartan (50 mg/den) s nifedipinem (40 mg/den) prokázala významné snížení frekvence a intenzity záchvatů u pacientů s primární RF léčených losartanem, méně u pacientů se SSc65. V současné době nejsou rutinně používány jako léčba první volby u RF spojené se SSc.

Inhibitory alfa-adrenergních receptorů. Účinek prazosinu, a1-adrenergního blokátoru, na RF byl analyzován ve 2 studiích66,67 , které prokázaly mírné zlepšení, ale s vysokým výskytem nežádoucích účinků, takže jeho rutinní používání se nedoporučuje68. Nedávno provedená dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná analýza u 13 pacientů s RF spojenou se SSc naznačila možný přínos selektivního a2adrenergního blokátoru, který u léčených pacientů způsobuje rychlejší reperfuzi po expozici chladu, což by mohlo přispět k menšímu ischemickému poškození69.

Nitráty. Oxid dusnatý (NO) je silný vazodilatátor, který se podílí na patogenezi RF, což naznačuje, že léčba donory NO může být u těchto pacientů účinná. Z tohoto důvodu se v léčbě RF spojené se SSc již léta používá lokální nitroglycerin, i když s malou reflexí v literatuře70,71.

Suplementace L-argininu. L-arginin, endoteliální substrát NO, neprokázal účinnost při perorálním podávání RF. Výsledky získané u izolovaných pacientů však naznačují, že podávání intraarteriálního L-argininu a nitroprusidu může být užitečné při akutní léčbě ischemického poškození sekundárně způsobeného RF73,74.

Inhibitory 5-fosfodiesterázy. 5-fosfodiesterázy způsobují vazokonstrikci tím, že inhibují c-AMP a c-GMP, mediátory vazodilatace vyvolané prostacyklinem a NO. Jejich inhibitory jsou proto silnými vazodilatátory plicního i systémového cévního řečiště. Ačkoli jeho nejznámější použití je při léčbě erektilní dysfunkce, v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u 22 pacientů s plicní hypertenzí se ukázalo, že sildenafil je účinný při léčbě plicní hypertenze74 . Následná studie u 278 pacientů, z nichž 84 mělo přidružené revmatické onemocnění, rovněž prokázala účinnost u plicní hypertenze u těchto pacientů75. Ačkoli sildenafil76,77 i thaladafil78 nejsou specificky určeny k hodnocení účinku na Rayaudův fenomén, zdá se, že jej zlepšují a byly úspěšně použity v otevřených studiích s malým počtem pacientů76-78. Tyto údaje jsou potvrzeny v jediné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené, dvojitě zaslepené studii určené k hodnocení účinnosti sildenafilu u Rayaudova fenoménu a ischemických vředů73.

Inhibitory endotelinu. Endotelin (ET) je dalším silným vazokonstriktorem, který se významně podílí na patogenezi SSc80. Bosentan, antagonista receptorů ETA a ETB používaný u pacientů s plicní hypertenzí, může být rovněž užitečný při léčbě RF a prevenci vzniku nových lézí81 , jak prokázala multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 122 pacientů s RF spojenou se SSc82. Další selektivní inhibitory endotelinových receptorů ETA, jako je sitaxsentan nebo ambrisentan, které jsou v současné době zkoumány za účelem posouzení jejich účinnosti u plicní hypertenze, by mohly být potenciálně účinné při léčbě Raynaudova fenoménu, ačkoli v současné době nejsou k dispozici žádné studie.

Inhibitory serotoninu. Serotonin je silný vazokonstriktor, což naznačuje, že serotonergní inhibitor by mohl být užitečný při léčbě RF. Randomizovaná otevřená studie 53 pacientů s primární a sekundární RF léčených fluoxetinem oproti nifedipinu zjistila statisticky významný přínos u pacientů léčených fluoxetinem, a to jak ve snížení počtu, tak intenzity záchvatů83 . Metaanalýza použití ketanserinu, dalšího antagonisty serotoninových receptorů, však nezjistila žádný klinický přínos tohoto léku u RF84.

Kalcitonin gene-related peptide (CGRP). Jedná se o vazodilatační peptid, jehož koncentrace byla u pacientů s RF snížena. Jeho použití není rozšířené, protože jeho účinnost je pochybná a bylo s ním provedeno jen velmi málo studií.85.

Antiagregantní/antikoagulační léčba

Na základě pozorovaných změn fibrinolýzy a aktivace krevních destiček byla vyzkoušena různá antiagregační léčba (ASA a dipyridamol) s rozporuplnými výsledky86,87 a antikoagulancia (např. nízkomolekulární heparin) s určitým zlepšením88. Přestože v současné době neexistují žádná formální doporučení pro jejich používání, je používání protidestičkové léčby nízkými dávkami ASA poměrně rozšířené. Pro doporučení dlouhodobé antikoagulační léčby u těchto pacientů je třeba provést další studie.

Jiné léčebné postupy, jako je pentoxifylin, používaný při léčbě křečových žil, prokázaly u vybraných pacientů určitý přínos89. Cilostazol, inhibitor fosfodiesterázy III, vedl k vazodilataci brachiální tepny, ale bez jakéhokoli vlivu na symptomy RF90.

Antioxidační terapie

Stále více studií podporuje koncept, že oxidační stres se podílí na patogenezi RF91,92, takže byly testovány různé antioxidační léčby se smíšenými výsledky. V analýze srovnávající antioxidant probucol s nifedipinem obě léčby snížily četnost a intenzitu záchvatů93 . Pozdější dvojitě zaslepená studie kombinující řadu antioxidačních mikronutrientů (selen, karoteny, vitaminy C a E a methionin) však nezjistila žádný přínos94 a další studie využívající kyselinu askorbovou rovněž nezjistila žádný účinek na cévní endotel95. Předpokládá se, že tato léčba může být užitečnější v časnějších stadiích onemocnění. Ačkoli důkazy jejich použití nepodporují, potenciální přínos a málo vedlejších účinků opět vede mnoho lékařů k tomu, že empiricky doporučují použití některé antioxidační terapie.20

Chirurgický zákrok

Sympatektomie může být indikována u pacientů s těžkým RF rezistentním na jinou léčbu. Jedná se o chirurgickou techniku, která není bez rizika, ačkoli ji lze provést pomocí torakoskopie96. Hlavní nevýhodou je, že není vždy dlouhodobě účinná97. V posledních letech roste zájem o digitální sympatektomii98 , která je méně agresivní a u vybraných skupin pacientů byly zaznamenány dobré výsledky99.

Léčba akutní digitální ischemie

Měla by být považována za lékařskou pohotovost a obvykle je nutná hospitalizace. Jako obecná opatření by se měl doporučit klid, přiměřená pokojová teplota a tlumení bolesti, v případě potřeby pomocí infiltrace lokálním anestetikem. Rovněž je nezbytné zabránit infekcím pomocí antiseptických okluzivních obvazů, s celkovou antibioterapií nebo bez ní a chirurgického odstranění, je-li to nutné. Jako vazodilatační léčba se obvykle používají intravenózní prostacykliny (iloprost 0,5-2ng/kg/min po dobu 1-3 dnů). Ačkoli, jak bylo uvedeno výše, to není jasné, někteří pacienti mohou mít prospěch z antikoagulace heparinem sodným nebo nízkomolekulárními hepariny po dobu 24-72 hodin. A konečně, pokud tato opatření nejsou účinná, lze v závislosti na případu zvážit chirurgickou léčbu proximální nebo digitální sympatektomií55.

Shrnem lze říci, že léčba RF zpočátku zahrnuje řádné posouzení, aby se vyloučilo možné základní onemocnění pojivové tkáně, jehož léčba může zlepšit příznaky. Ve všech případech by měla být použita obecná opatření, jako je ochrana před chladem. V případech, kdy se stav po těchto doporučeních nezlepší, je třeba zvážit přidání vazodilatační léčby. Nejčastěji používanými vazodilatancii jsou antagonisté kalcia, zejména nifedipin v přípravku s prodlouženým uvolňováním v dávkách 30-60 mg/den nebo amlodipin v dávkách 5-10 mg/den. Tyto dávky lze zvyšovat podle potřeb a snášenlivosti jednotlivých pacientů. V závažných případech, které nereagují na plné dávky antagonistů vápníku, se doporučuje intermitentní léčba i.v. prostacykliny (iloprost 0,5-2ng/kg/min po dobu 3-5 dnů) každé 4-8 týdnů. Přestože nejsou k dispozici dostatečné důkazy, často se doporučuje protidestičková léčba nízkými dávkami ASA.