Syndrom primární hyperchylomikronemie neboli hyperlipoproteinemie typu 1 (HLP-1) podle Fredricksonovy klasifikace je genetická porucha charakterizovaná výrazně zvýšenou hladinou triglyceridů a chylomikronů v krvi, která způsobuje vysoké riziko pankreatitidy a dalších komplikací.1 Syndrom je způsoben mutacemi v genu, který kóduje enzym lipoproteinovou lipázu (LPL), nebo méně často mutacemi v genech kódujících jiné proteiny potřebné pro funkci LPL.2 Onemocnění je obvykle diagnostikováno v dětském věku,1 tedy ve věku, pro který je použití léků snižujících hladinu lipidů kontroverzní.
Popisujeme případ tříleté dívky bez rodinné anamnézy příbuzenských vztahů nebo primární hyperlipidemie, která byla odeslána pro závažnou hypertriglyceridemii (8492 mg/dl) a hypercholesterolemii (584 mg/dl) naměřenou ve věku dvou let a 10 měsíců. Při fyzikálním vyšetření byla zjištěna hmotnost 17 kg, výška 98 cm a index tělesné hmotnosti 17,7 kg/m2 (mezi 90. a 97. percentilem). Eruptivní xantomy byly nalezeny na obličeji, ramenou, hýždích a horních a dolních končetinách. Při vyšetření očního pozadí byla zjištěna lipémie sítnice a při palpaci břicha byla zjištěna hepatomegalie bez splenomegalie. Opakované vyšetření lipidového profilu ukázalo laktózní plazmu, která obsahovala 475 mg/dl celkového cholesterolu, 4727 mg/dl triglyceridů a 32 mg/dl HDL cholesterolu. Lipoproteinová elektroforéza prokázala výrazné zvýšení pouze chylomikronů. Kompletní krevní obraz odhalil normochromní, normocytární anémii (10,2 g/dl). Ultrazvukové vyšetření břicha potvrdilo hepatomegalii.
Na základě klinických příznaků a symptomů pacienta a údajů z doplňkových testů byla pacientovi diagnostikována HLP-1 a předepsána nízkotučná dieta (18 g/den) a přidání triglyceridů se středně dlouhým řetězcem (30 ml denně v salátech). Přesto byl pacient po dvou měsících léčby znovu navštíven kvůli bolestem břicha a testy odhalily hladinu triglyceridů 3273 mg/dl. Nebylo zjištěno žádné zvýšení jaterních enzymů ani amylázy. Vzhledem k přetrvávající hypertriglyceridemii byl pacientovi předepsán ciprofibrát v dávce 50 mg denně po večeři, čímž bylo po čtyřech měsících léčby dosaženo významného klinického zlepšení. Hladiny lipidů byly následující: Celkový cholesterol činil 191 mg/dl, triglyceridy 169 mg/dl, HDL cholesterol 44 mg/dl a LDL cholesterol 112 mg/dl. Hladiny transaminázy a kreatinfosfokinázy nebyly zvýšeny.
Genetická analýza nezjistila žádné změny v sekvenci genů apolipoproteinu C-II (APOC2), apolipoproteinu A-V (APOA5) a GPIHBP1 (protein transportující LPL do kapilár, který slouží jako platforma pro hydrolýzu chylomikronů zprostředkovanou tímto enzymem). Analýza genu LPL (LPL) prokázala variantu promotoru 1-281C??T, která nebyla spojena s žádnou mutací.
Po dvou letech léčby ciprofibrátem se u pacienta neobjevily nové epizody bolestí břicha ani nové eruptivní xantomy. Hladiny lipidů při posledním hodnocení zahrnovaly 212 mg/dl celkového cholesterolu, 307 mg/dl triglyceridů, 112 mg/dl LDL a 37 mg/dl HDL.
U dětí je hypertriglyceridémie definována jako hladina triglyceridů v plazmě nad 95. percentilem pro věk a pohlaví a HLP-1 je nejlepším příkladem těžké hypertriglyceridémie.3 HLP-1 je porucha s autozomálně recesivní dědičností, a proto je nutné provádět screening příbuzných prvního stupně. Naše pacientka však neměla žádné sourozence a její rodiče neměli žádné změny lipidového profilu. Je třeba poznamenat, že varianta promotoru 1-281C??T v genu LPL nebyla v literatuře popsána, ale nemohla způsobit hypertriglyceridemii zjištěnou u pacientky, protože nezpůsobuje žádné změny v sekvenci aminokyselin, a nenarušuje tedy funkci LPL. Surendran a spol.2 v této souvislosti u 86 osob s těžkými formami hypertriglyceridemie prokázali, že společné varianty byly nalezeny v LPL a APOA5 ve 26 % případů a že u 21 % nebyla nalezena žádná mutace. Tyto údaje otevírají nové možnosti pro studium nových kandidátních genů regulujících metabolismus triglyceridů. Mezi genotypem a fenotypem neexistuje žádný vztah, ale u žen s HLP-1 se často vyskytuje anémie,4 která byla zjištěna i u naší pacientky.
Základní léčba spočívá v omezení tuků ve stravě na maximálně 20 g/den5; u této dětské pacientky však byla adherence ke stravě špatná kvůli její nízké chutnosti. Doporučuje se také použití triglyceridů se středně dlouhým řetězcem, protože se dostávají do krevního oběhu, aniž by byly inkorporovány do chylomikronů.5
K léčbě hypertriglyceridemie se doporučují deriváty kyseliny fibrové (fibráty). Jedná se o agonisty peroxizomového proliferátorem aktivovaného receptoru alfa a snižují hladiny extracelulárních triglyceridů indukcí transkripce genu LPL a snížením exprese genu apolipoproteinu C-III, inhibitoru LPL.6 Pokud je nám známo, nebyl v literatuře popsán žádný další případ HLP-1 léčené ciprofibrátem. Existují však důkazy o účinném a bezpečném použití gemfibrozilu 300 mg u dvou dětí s HLP-1 ve věku sedmi a čtyř let.7 Genotypizace v těchto případech nebyla provedena, ale existují důkazy, že pacienti s heterozygotní mutací v APOA5 adekvátně reagují na medikamentózní léčbu.4 Je tedy možné, že odpověď na fibráty u pacientů s HLP-1 závisí na existenci významné reziduální aktivity LPL.
Hlavní nežádoucí účinky plynoucí z užívání fibrátů jsou gastrointestinální. Wheeler a spol.8 provedli prospektivní randomizovanou studii u 14 dětí s familiární hypercholesterolemií léčených bezafibrátem a zjistili dobrou snášenlivost a žádné nežádoucí účinky na růst i pubertální vývoj.
V současné době existují důkazy svědčící ve prospěch použití genové terapie u pacientů s HLP-1.
V současné době existují důkazy svědčící ve prospěch použití genové terapie. Přístup k těmto novým látkám je omezený a použití genové terapie vyžaduje detekci kauzální mutace v genu LPL a nepřítomnost hmoty LPL, takže náš pacient by byl jako vhodný kandidát vyřazen. Nutriční management v kombinaci s užíváním fibrátů proto může být účinnou a bezpečnou možností u dětí se syndromem primární hyperchylomikronemie.
Konflikty zájmů
Autoři nemají žádné konflikty zájmů související s tímto rukopisem.
.