Validita a spolehlivost analýzy diastolického pulzního obrysu (Windkessel model) u lidí

Zvýšená tuhost (snížená poddajnost) aorty a velkých cév je spojena s širokým pulzním tlakem, systolickou hypertenzí a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.1-3 Protože široký pulzní tlak a systolická hypertenze jsou pozdními projevy arteriosklerotického procesu, je značný zájem o vývoj citlivějších měření poddajnosti, která mohou odhalit předčasné ztuhnutí cév v časnější fázi procesu. Naše laboratoř provedla systematickou analýzu 3 z těchto neinvazivních metod měření poddajnosti: analýzu systolického pulzního obrysu, pletysmografii a analýzu diastolického pulzního obrysu.4 Při použití těchto 3 metod u více než 100 subjektů jsme zjistili, že příslušné hodnoty poddajnosti a odrazivosti mezi metodami špatně korelují, a dospěli jsme k závěru, že buď biologická informace, kterou každá metoda poskytuje, je ze své podstaty odlišná, nebo že existují významné metodické artefakty.4

První metodou, kterou jsme podrobili dodatečnému metodickému ověření, je analýza diastolického pulzního obrysu.5-8 Analýza diastolického pulzního obrysu je založena na předpokladu, že krevní oběh lze reprezentovat 1 (model prvního řádu) nebo 2 (model třetího řádu, včetně interponované inerční funkce) kondenzátory uspořádanými paralelně s rezistorem (obrázek 1). V těchto modelech je cévní elastický zpětný ráz (poddajnost) reprezentován kondenzátorem (kondenzátory). Přizpůsobením diastolické doznívající části arteriální křivky jedince modelu prvního řádu (základní Windkesselův model) nebo modelu třetího řádu (modifikovaný Windkesselův model) lze teoreticky odvodit proměnné poddajnosti.

Specifickým cílem těchto studií bylo řešit otázky platnosti a spolehlivosti proměnných poddajnosti odvozených podle Windkessela. Testovali jsme specifický předpoklad tohoto modelu s paušálními parametry: že odhady poddajnosti získané ze všech periferních měřicích míst by měly být stejné.6,7 Rozdílné odhady poddajnosti získané ze 2 různých míst by znamenaly, že výsledky ovlivňují regionální i systémové faktory. Zkoumali jsme také spolehlivost systému. Tato poslední otázka je významná, protože kritéria analýzy a klinické spolehlivosti nebyla při vývoji stávajících proprietárních systémů, které měří arteriální poddajnost, publikována.

Metody

Subjekty

Studie byla schválena institucionální kontrolní komisí a subjekty poskytly písemný informovaný souhlas. Použité postupy studie byly v souladu s institucionálními pokyny. Před zahájením studie byl proveden výpočet velikosti vzorku. Na základě velikosti účinku rovné 0,5, hladiny α rovné 0,05 pro nesměrový test a 1-β rovné 0,9 je požadovaná velikost vzorku přibližně 44 subjektů. K testování se dobrovolně přihlásilo 20 normotenzních subjektů (medián věku 35 let, rozmezí 26 až 79 let) a 27 hypertenzních subjektů (medián věku 56 let, rozmezí 43 až 78 let). Systolický krevní tlak se pohyboval v rozmezí 96-136 mm Hg (průměr±SD 116±12 mm Hg) u normotenzních subjektů a 142-194 mm Hg (průměr±SD 160±16 mm Hg) u hypertenzních subjektů. Diastolický krevní tlak se pohyboval v rozmezí od 52 do 84 mm Hg (průměr±SD 68±8 mm Hg) u normotenzních subjektů a od 70 do 118 mm Hg (průměr±SD 94±14 mm Hg) u hypertenzních subjektů.

Získávání křivek

Vysoce věrné křivky tlaku byly získány neinvazivně z radiální a zadní tibiální tepny aplanací tonometrem pomocí tonometru Millar (Millar Instruments, Inc). Systém pro analýzu krevního tlaku SphygmoCor (PWV Medical, Ltd.) byl použit k zesílení signálu a zprůměrování dat křivky. Aplanation tonometry lze použít k záznamu tlakových křivek z jakékoli periferní tepny, kterou lze podepřít kostěnou strukturou. Jemné zploštění, ale nikoliv zborcení tepny tonometrem vyrovnává obvodové síly v arteriální stěně a výsledná kontaktní síla mezi tepnou a tonometrem se rovná intraarteriálnímu tlaku.9 Aby se minimalizoval vliv pohybového artefaktu na morfologii vln, byly tlakové křivky nejprve vizuálně posouzeny technikem a poté podrobeny analýze pomocí softwaru SphygmoCor, který uvádí parametr kontroly kvality pro variabilitu diastolických křivek. Pokud variabilita diastolické křivky překročila 10 %, byla okamžitě získána nová data. Tlakové křivky, které se kvalifikovaly pro analýzu dat, byly zprůměrovány v souboru za 11 sekund.

Při všech měřeních, která byla získána z pravé strany těla, byly subjekty v poloze na zádech. Před každým tonometrickým měřením byl auskultací změřen brachiální krevní tlak na pravé paži. Pořadí tonometrických měření se mezi subjekty střídalo.

Model prvního řádu (základní Windkesselův)

Základní Windkesselův model, model s paušálními parametry prvního řádu, předpokládá, že časová konstanta (τ) monoexponenciálního poklesu tlaku je určena součinem systémové cévní rezistence a poddajnosti aorty.8 V elektrické analogii (obrázek 1A) je napětí (v) analogické tlaku v aortě, kondenzátor (CA) celotělové arteriální poddajnosti, elektrický proud (i) průtoku krve a rezistor (R) systémovému cévnímu odporu. Standardní modelová rovnice prvního řádu pro diastolický tlak (napětí) v závislosti na čase je

kde (A1+A3) představuje end-systolický tlak, A3 je střední cirkulační tlak a t je čas. Fitovaným parametrem, který nás zajímá, je časová konstanta (τ). Je-li znám odpor (R), vypočítá se celotělová arteriální poddajnost jako

Model třetího řádu (modifikovaný Windkesselův model)

Model třetího řádu s paušálními parametry5-7 předpokládá, že poddajnost arteriálního systému lze rozdělit na centrální a distální část, přičemž centrální poddajnost je odlišná od distální. V elektrickém analogu (obr. 1B) je napětí (v) analogické střednímu tlaku v aortě, první kondenzátor (C1) centrální, proximální nebo velké arteriální poddajnosti, elektrický proud (i) průtoku krve, indukčnost (L) setrvačnosti krevního sloupce, druhý kondenzátor (C2) distální nebo malé arteriální poddajnosti a rezistor (R) systémovému cévnímu odporu.6,7 Modelová rovnice třetího řádu pro diastolický tlak (napětí) v závislosti na čase je

První člen rovnice (A) je odvozen z exponenciálního rozpadu celého diastolického průběhu. Druhý člen (B) je rozpadající se sinusová funkce; rozpadající se sinusovka odpovídá za dikrotický zářez a následné tlumené oscilace. Konstanty A1, A3 a A6 se mohou v jednotlivých místech měření lišit.5-7 Ve standardním modelu by se konstanty A2, A4 a A5 neměly v jednotlivých místech měření měnit, protože mají reprezentovat fyzikální strukturu elektrického analogu. Konstanty A2 a A4 jsou konstanty tlumení, zatímco A5 je frekvence kmitání. C1 a C2 byly vypočteny pomocí následujících rovnic:

V modelových rovnicích prvního i třetího řádu je R odhadem systémové cévní rezistence a ukazuje vysoký stupeň teoretické závislosti C2 na R. Pro tuto studii nebylo nutné vypočítat R, protože bylo použito intraindividuální srovnání; proto byla pro výpočet CA, C1 a C2 v každém místě použita libovolná konstantní hodnota R 1500 dyne – s – cm-5 .

Data a statistická analýza

V obou modelech byl začátek diastoly definován jako nejnižší bod dikrotického zářezu (tj. bod, za kterým začal tlak opět stoupat před exponenciálním poklesem). Konec diastoly byl definován jako bod, ve kterém diastolický tlak již monotónně neklesal. Konstanty přizpůsobení křivky pro každý model byly odhadnuty iteračním postupem pomocí Marquardtova algoritmu (nelineární regrese). Přizpůsobení křivky bylo přijato, pokud se koeficienty významně lišily od nuly (P<0,05). Proměnné CA, C1 a C2 byly vypočteny pomocí rovnic 2, 4 a 5 v uvedeném pořadí. Byly použity pouze datové soubory, u nichž bylo možné fitovat průběhy radiální i zadní tibiální tepny.

Statistika χ2 byla použita k testování rovnosti podílů pro modely prvního a třetího řádu. Pearsonovy korelační koeficienty byly vypočteny k posouzení lineárního vztahu mezi radiálními a zadními tibiálními místy pro časovou konstantu (τ) (model prvního řádu), konstanty přizpůsobení křivky A2, A4 a A5 (model třetího řádu) a proměnné parametrů modelu CA, C1 a C2. Pro kvantifikaci shody hodnot CA, C1 a C2 mezi jednotlivými místy byly vytvořeny Bland-Altmanovy grafy10 . Průměry pro každou proměnnou byly porovnány mezi místy měření pomocí párových t-testů (α=0,05). Pro testování hypotéz byla vypočtena velikost účinku (částečný kvadrát ETA) pomocí následující rovnice:11

kde dfh označuje stupně volnosti pro hypotézu a dfe označuje stupně volnosti pro chybu. Hodnoty použité pro charakteristiku malé, střední a velké velikosti účinku jsou 0,01, 0,06 a 0,14 v tomto pořadí.11 Pro tuto studii představuje η2p podíl celkové variability připadající na výběr zadní tibiální tepny jako místa měření pro odhad parametrů modelu CA, C1 a C2.

Výsledky

Vlny získané z radiální tepny se podle očekávání výrazně lišily od odpovídajících vln získaných ze zadní tibiální tepny (obr. 2). Koeficienty variability souborů zprůměrovaných krevních tlaků v rámci daného jedince byly menší než 5 % (radiální tepna 3,7±1,7 %, zadní tibiální tepna 4,2±2,2 %). V tabulce 1 jsou uvedeny průměrné hodnoty, směrodatné odchylky a korelační koeficienty pro časovou konstantu prvního řádu (τ), konstanty přizpůsobení křivky třetího řádu (A2, A4 a A5) a odhady poddajnosti každého modelu (CA, C1 a C2). Odhady CA, C1 a C2 jsou graficky znázorněny na obrázcích 3A, 4A a 5A.

Data odpovídají modelu

Jak ukazuje tabulka 2, diastolické křivky od 11 z 27 hypertoniků a od 10 z 20 normotenzních osob nebylo možné adekvátně popsat modelem prvního řádu. Průběhy vln od 11 z 27 hypertoniků (nejedná se o stejné osoby) a 3 z 20 normotenzních osob nebylo možné adekvátně popsat modelem třetího řádu. Model třetího řádu odpovídal údajům o diastolickém průběhu lépe než model prvního řádu (χ2=13,55, P<0,05). Ve skupinách normotenzních a hypertenzních pacientů byla schopnost modelů prvního a třetího řádu odpovídat datům nezávislá na krevním tlaku a věku. Nedostatečná shoda v žádném z modelů nesouvisela s nominálními parametry kontroly kvality ze systému SphygmoCor, který nevyřadil z další analýzy žádnou stopu.

Časová konstanta (prvo-Order Model)

Korelační koeficient mezi lokalitami pro τ nebyl statisticky významný (P=0.97) a byl zjištěn významný rozdíl v průměrných hodnotách mezi radiální a zadní tibiální tepnou (P=0,027, síla=0,62, =0,18).

A2, A4 a A5 (model třetího řádu)

CA (model prvního řádu)

Korelační koeficient mezi místy pro CA nebyl statisticky významný (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Obrázek 3A), ale významný rozdíl byl pozorován mezi radiální a zadní tibiální tepnou (P=0,027, síla=0,62, =0,18). Bland-Altmanův graf pro CA (obrázek 3B) kvantifikuje meze shody mezi místy měření: 4,9×10-4 až 3,1×10-4 dyne – s – cm5. 95% intervaly spolehlivosti pro horní a dolní mez shody jsou 7,4×10-4 až -2,5×10-4 dyne – s – cm5 a -0,66×10-4 až -2,5×10-4 dyne – s – cm5.

C1 a C2 (model třetího řádu)

Diskuse

Přesná kvantifikace proměnných arteriální poddajnosti je základem budoucí identifikace osob, u nichž předčasné ztuhnutí cév signalizuje zvýšený systolický krevní tlak a zvýšené kardiovaskulární riziko. Současné údaje však silně naznačují, že problémy, s nimiž se setkáváme při používání Windkesselovy analýzy diastolického pulzního obrysu u lidí, jsou podobné těm, které byly zaznamenány u psů, kde bylo zjištěno, že model třetího řádu poskytuje „nespolehlivé odhady arteriální poddajnosti“.12 Naše výsledky ukazují, že Windkesselovy modely s paušálními parametry poskytují rozdílné výsledky z horní a dolní končetiny. Tyto rozdíly pravděpodobně představují vlivy regionálních oběhových vlastností a naznačují, že jednoduché „systémové měření“ celotělové, proximální nebo distální poddajnosti nelze spolehlivě získat z periferní tonografie a analýzy diastolického pulzního obrysu.

Z teoretického hlediska analýza diastolického pulzního obrysu nepřímo odhaduje arteriální poddajnost přizpůsobením diastolické části arteriální křivky modelu s paušálními parametry. Tento paušálně-parametrický model celotělové poddajnosti je platný pouze v případě, že (1) rychlost tlakové vlny je dostatečně vysoká, takže všechny segmenty velkých a malých tepen jsou pod tlakem současně, a (2) neexistují žádná místa odrazu. Za těchto dvou podmínek se periferní tlakové vlny v různých arteriálních místech liší pouze měřítkem, a proto by proměnné poddajnosti vypočtené z kteréhokoli místa byly ekvivalentní. Tlakové změny však neprobíhají okamžitě v celém arteriálním stromu a arteriální strom není bezodrazový systém.13 Místo toho se po každé systole tlaková vlna šíří po proudu s proměnlivou vlastní rychlostí, která závisí na lokálních vlastnostech arteriální stěny. Odražené vlny vycházejí z míst s významným impedančním nesouladem a součet antegrádních a retrográdních vln určuje morfologii složené arteriální vlny v daném místě podél arteriálního stromu. Vzhledem k rozdílům v délce jednotlivých tepen, počtu regionálních míst odrazu a tuhosti jednotlivých arteriálních stěn se morfologie, načasování a velikost odražených vln v zápěstí a kotníku ze své podstaty liší.14 Hodnoty poddajnosti odvozené podle Windkessela na horních a dolních končetinách by tedy neměly být podobné, protože reprezentují lokální i systémové cévní vlastnosti. Platnost těchto tvrzení podporují současné údaje.

Předpoklad nezávislosti na místě nebyl nikdy plně testován pro základní ani modifikovaný Windkesselův model u člověka a existující údaje jsou u zvířat rozporuplné. U psů byly při porovnání aortálních a femorálních míst měření zaznamenány jak podobné6,7 , tak rozdílné12 hodnoty compliance. My jsme zvolili periferní místa z horní a dolní končetiny, kde je rozdílná morfologie tlakových pulzů14 způsobena rozdílnými regionálními vzorci odrazu vln. V morfologii pulzní vlny na obrázku 2A je druhý vrchol pravděpodobně odraženou vlnou, což porušuje předpoklad modelu prvního řádu (tj. že diastolický pokles tlaku je monoexponenciální ) a mění Windkesselův výpočet. V případě modelu třetího řádu má přítomnost odražené vlny ještě silnější vliv na výpočet rozpadající se sinusoidy (B ve vzorci 3) než na celkový rozpad sinusoidy (A ve vzorci 3).

Důležitým problémem je také spolehlivost získání hodnot compliance odvozených podle Windkessela. Naše výsledky pravděpodobně nejsou způsobeny metodickými artefakty. Jak radiální, tak zadní tibiální měřicí místa jsou dobře umístěna pro tonometrii,9 přičemž každá tepna je řádně podepřena mezi kostěnou strukturou a tonometrem. Přestože se nám podařilo získat vysoce věrné arteriální křivky bez zjevných artefaktů, u mnoha subjektů nebylo možné některá data napasovat na Windkesselovy rovnice, aniž bychom získali neinterpretovatelné výsledky, například záporné nebo „nulové“ koeficienty a hodnoty poddajnosti (tabulka 2). Retrospektivní analýza záznamů u jedinců, u nichž byly získány negativní hodnoty compliance, prokázala přítomnost vrcholů pozdně diastolických vln nejistého původu. Tyto velké vrcholy silně ovlivňují výpočet a převádějí sinusoidu z rozpadového vzorce (pozitivní hodnota compliance) na zesilovací vzor (negativní hodnota compliance).

Shoda modelu s uváděnými údaji byla vynikající. Pro model prvního řádu byl koeficient determinace (r2) v průměru 0,99±0,04 a 0,99±0,003 pro průběh radiální a zadní tibiální tepny. Pro model třetího řádu činil r2 v průměru 0,94±0,03 a 0,96±0,02 pro křivky radiální a zadní tibiální tepny. Variabilita diastolického průběhu byla v průměru menší než 5 % v každém místě měření a konstanty přizpůsobení křivky odvozené z modelů s paušálními parametry prvního a třetího řádu měly nízké chyby přizpůsobení křivky (tabulka 1).

Nízká spolehlivost není způsobena ani mírnými metodickými rozdíly mezi naším systémem a komerčně dostupným systémem HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc). Již dříve jsme zaznamenali vynikající shodu mezi oběma modifikovanými Windkesselovými technikami u jedinců, u nichž bylo možné získat interpretovatelné hodnoty compliance.4

Významné rozdíly mezi jednotlivými pracovišti pozorované v této studii nelze přičítat nadměrné variabilitě radiálních ani posteriorních tibiálních diastolických křivek a pravděpodobně představují skutečné rozdíly v příslušných arteriálních stěnách. Časová konstanta modelu prvního řádu (τ) a konstanty přizpůsobení křivky modelu třetího řádu (A2 a A4) se významně lišily mezi radiální a zadní tibiální tepnou. Vzhledem k tomu, že konstanty spolu nekorelovaly, nebyl rozdíl mezi jednotlivými místy systematický. Časová konstanta (τ), konstanty přizpůsobení křivky (A2 a A4) a z nich odvozené hodnoty poddajnosti (CA, C1 a C2) byly mezi lokalitami nejen nekorelované, ale také významně odlišné. Modelová konstanta třetího řádu A5, která popisuje frekvenci oscilací, byla mezi lokalitami korelovaná, což naznačuje, že nedostatek korelace u ostatních proměnných poddajnosti může být způsoben časovým zpožděním mezi dopadající a odraženou vlnou. Korelace A5 dále naznačuje, že stejná místa odrazu se nacházejí na horní i dolní končetině.

Naše výsledky nevylučují možnost, že proměnné poddajnosti (CA, C1 a C2) mohou sloužit jako biomarkery arteriální dysfunkce nebo onemocnění. Bylo zjištěno, že abnormální změny C2 se mění v důsledku stárnutí, hypertenze a městnavého srdečního selhání.15 Fyziologický význam hodnot poddajnosti odvozených z Windkesselovy metody však zůstává nejasný.

Poznámky

.