Velikost nádoru a vaskulární invaze předpovídají vzdálené metastázy u karcinomu prsu ve stadiu I. Grade rozlišuje časné a pozdní metastázy | Journal of Clinical Pathology

DISKUSE

V současné době tvoří pacientky s karcinomem prsu ve stadiu I velkou skupinu pacientek s dobrou prognózou. Přesto se u těchto pacientek často zvažuje adjuvantní léčba a k výběru těch, které by z této léčby mohly mít prospěch, se používá několik prognostických faktorů. Naše současná studie potvrzuje význam několika prognostických faktorů, které lze všechny odvodit z jednoduchého preparátu obarveného hematoxylinem a eozinem. V univariační analýze jsme zjistili významné rozdíly v případě velikosti nádoru, Bloomova a Richardsonova grade, jaderného pleomorfismu, počtu mitotických figur a cévní invaze, jak bylo zjištěno i několika dalšími autory (nedávno recenzováno Mirzou a kolegy5). V naší současné studii nelze rozdíly v přežití bez onemocnění (DFS) vysvětlit nedostatečným stagingem, protože počet vyšetřených lymfatických uzlin byl u obou skupin stejný. Stejně jako jiní14 jsme nemohli potvrdit znevýhodnění vysokého počtu negativních lymfatických uzlin, jak zjistili Camp a kol.15

Velikost nádoru je dobře známým prognostickým faktorem a zde jsme potvrdili rozdíl s ohledem na DFS mezi malými a velkými nádory T1, a to i při použití multivariační analýzy. Jiní autoři učinili podobná pozorování u nádorů T1 s ohledem na DFS,1,16-20 a také s ohledem na celkové přežití.16,17,21

O významu gradingu nádoru se vedou rozsáhlejší diskuse.22,23 Grading s použitím různých kritérií, jako v naší současné studii, byl uváděn jako prognostický faktor u karcinomu stadia I.16,24 Grading se stal reprodukovatelnějším a konzistentnějším díky nottinghamské modifikaci Bloomova a Richardsonova gradingového systému.12 Reprodukovatelnost tohoto gradingového systému byla testována a je přijatelná,25-27 a zdá se, že má prognostickou hodnotu s ohledem na DFS a úmrtí u karcinomů s negativními malými uzlinami.1,3,19-22,27,28 Některé studie však prognostický vliv gradingu u nádorů s negativními uzlinami neuvádějí.29 V univariační analýze patologických prognostických faktorů jsme rovněž zjistili významný rozdíl pro grade nádoru, který se však ztratil v multivariační analýze, stejně jako v jiných studiích.21,27 Studie, které po multivariační analýze zachovaly grade, se od naší studie liší tím, že zahrnovaly menší počet prognostických faktorů1 nebo zahrnovaly pouze časné recidivy a žádné pozdní recidivy.28

„Selekce na základě velikosti a grade nádoru je lepší než selekce na základě velikosti a indexu mitotické aktivity, která je považována za rovnocennou.“

V naší studii je významnost při univariační analýze počtu mitotických figur závislá na způsobu reprezentace dat, což může vysvětlovat některé zjevně protichůdné výsledky v literatuře: je signifikantní, pokud je analyzován jako spojitá proměnná, zatímco není signifikantní, pokud je analyzován jako diskrétní proměnná, ať už se jedná o MAI ⩾ 10 versus < 10 nebo o tři skupiny skóre mitotického počtu. Tato zjištění jsou v souladu s jinými zprávami,1,27,28 ačkoli ještě jiné studie zjistily významnou prognostickou hodnotu při analýze nekontinuálních údajů.21,30-33 Tyto rozdíly lze částečně vysvětlit použitím různých prahových hodnot pro počet mitotických figur, které byly uváděny v rozmezí od 0,2 do 30/10 polí velké síly, což definovalo dvě a někdy tři skupiny pacientů.21,30,32,34 Dalším problémem bylo nevyvážené rozdělení případů podle mitotického skóre, což přispívá k obtížnosti stanovení prahové hodnoty.32 To ilustruje, že počítání mitotických figur není tak jednoduché, jak se zdá.9 Nicméně prahová hodnota je nutná, pokud se mitotická aktivita používá při terapeutickém rozhodování.

Jaderný grade a tvorba tubulů byly v minulosti uváděny jako prognostické faktory u karcinomu stadia I.35 V naší současné studii jsme potvrdili prognostickou hodnotu jaderného grade, ale ne tvorby tubulů. V multivariační analýze se však jaderný grade jako prognostický faktor ztratil, jak zjistili i jiní.21 Genestie et al rovněž nebyli schopni potvrdit prognostickou hodnotu těchto faktorů.32 Metody skórování jaderného grade i formace tubulů byly kritizovány jako špatně reprodukovatelné.36,37

Nottinghamská modifikace Bloomova a Richardsonova gradingového systému se používá pro obvyklý duktální karcinom a také pro speciální typy karcinomu prsu, jako je invazivní lobulární karcinom, tubulární karcinom a koloidní karcinom. Některé studie nicméně ukazují lepší prognózu u některých z těchto speciálních typů.16,38 Tato zjištění se nám nepodařilo potvrdit, pravděpodobně kvůli nízkému počtu speciálních typů nádorů zahrnutých do naší studie. Typ nádoru neměl vliv na časné nebo pozdní vzdálené metastázy.

Přítomnost DCIS je většinou studována jako prognostický faktor pro lokální recidivu. Někteří autoři se domnívají, že DCIS vysokého stupně s kalcifikacemi typu odlitků je také prognostickým faktorem pro vzdálenou recidivu.39,40 Tabar et al vyslovili tento předpoklad na základě přítomnosti kalcifikací typu odlitků na mamografii, aniž by tyto nálezy korelovali s patologickými preparáty.39 Studie Zunzubegui et al zahrnovala pouze 15 pacientek s DCIS vysokého stupně, což znemožňuje další analýzu jejich nálezů.40 Nám se nepodařilo potvrdit prognostickou hodnotu DCIS vysokého stupně pro DFS, stejně jako Quiet et al.4

V naší současné studii je cévní invaze důležitým prognostickým faktorem pro DFS a byla významná i při multivariační analýze. Podobná pozorování učinili i jiní autoři u karcinomu prsu s negativními uzlinami, pokud jde o DFS,4,16,17,20,28,41,42 a také o celkové přežití.17,21,41-43 Ve studii Rosena et al byla prognóza pacientek s onemocněním T1N0 a invazí lymfatických cév horší než u pacientek s onemocněním T1N1, a navrhli, aby tyto pacientky dostávaly AST.17 Lauria et al rovněž zjistili, že relativní riziko úmrtí v případě invaze do lymfatických cév u pacientů s negativními uzlinami je dostatečně vysoké, aby navrhli, že tito pacienti by měli dostat adjuvantní léčbu.43 Invaze do cév není vždy zachována při multivariační analýze28 a v některých studiích není prognostickým faktorem.3

Prognostické faktory se používají při výběru pacientů, včetně pacientů s onemocněním ve stadiu I, pro AST a/nebo hormonální léčbu. Na naši studii jsme aplikovali kritéria výběru předložená v nedávných nizozemských pokynech pro AST, abychom zjistili, které pacientky by byly vybrány.6 Naše výsledky ukazují, že výběr na základě velikosti a stupně nádoru je lepší než výběr na základě velikosti a MAI, který je považován za rovnocenný. Je však také vidět, že selekce není dokonalá, protože 30 z 50 pacientů se vzdálenou recidivou by nebylo vybráno k adjuvantní léčbě. Kromě toho by 11 z 50 kontrolních pacientů bez vzdálené recidivy bylo vybráno pro AST. Nabídnutí adjuvantní léčby pacientům s velikostí nádoru ⩾ 1 cm, jak bylo navrženo,11 by vedlo k výběru 47 z 50 pacientů se vzdálenými metastázami, ale také 40 z 50 pacientů bez vzdálených metastáz (tabulka 2). Je třeba si uvědomit, že jsme provedli studii případů a kontrol a že v původní populaci mělo vzdálenou recidivu pouze 66 z 561 pacientů s onemocněním ve stadiu I, zatímco 495 pacientů vzdálenou recidivu nemělo. To ukazuje, že výběrová kritéria pro AST jsou stále nedokonalá. Jako řešení tohoto problému byla navržena změna prahové hodnoty stupně, při kterém je nabídnuta adjuvantní léčba.26 V naší studii je však překryv hodnot stupně mezi pacienty s recidivou a bez ní značný, což naznačuje, že toto řešení není atraktivní. V minulosti bylo navrženo, aby pacientky s karcinomem prsu s negativními uzlinami o velikosti 1,1-2,0 cm s lymfatickými nádorovými emboly dostávaly AST.16,43 Tento prognostický faktor byl zahrnut do kanadských doporučení pro adjuvantní léčbu u karcinomu s negativními uzlinami.10 Naše údaje o cévní invazi tuto strategii podporují.

V samostatné analýze pacientek se vzdálenými metastázami jsme použili medián doby 3,7 roku do vzniku vzdálených metastáz k rozdělení této skupiny na případy s časnými a pozdními metastázami. Srovnání těchto skupin z hlediska Bloomova a Richardsonova stupně, mitotického indexu a jaderného stupně ukázalo vysoce významný rozdíl, přičemž stupeň 3, mitotické skóre 3 a jaderný stupeň 3 byly spojeny s časnými vzdálenými metastázami. To naznačuje, že tyto faktory mají prognostickou hodnotu v závislosti na délce sledování onemocnění. Podobné pozorování provedli Page et al pro grade nádoru a mitotický index.27 Zajímavé je, že riziko recidivy karcinomu prsu je také závislé na čase, se dvěma vrcholy – časným vrcholem přibližně 18 měsíců po operaci a druhým vrcholem přibližně 60 měsíců.44 Bylo také naznačeno, že AST je účinný v prevenci některých časných recidiv, ale není účinný v prevenci pozdních recidiv.45

Závěrem naše současná studie ukazuje, že velikost nádoru a cévní invaze jsou nejlepšími prognostickými faktory pro DFS u pacientek s karcinomem prsu ve stadiu I. Ukazuje také, že je třeba zlepšit kritéria výběru pro AST u těchto pacientek. Kromě toho ukazujeme, že některé prognostické faktory jsou závislé na čase, což komplikuje použití těchto faktorů jako výběrových kritérií pro AST.