Extrapolation til mennesket
Blærekræft er overvejende en sygdom hos hvide mænd, der er forbundet med en række risikofaktorer, især moderat til kraftig rygning og erhvervsmæssig eksponering for aromatiske aminer som 2-naphthylamin, 4-aminobiphenyl, benzidin, 4,4-methylenbis(2-chloranilin) og O-toluidin.471,472 Der er også en sammenhæng med lithiasis i urinvejene og kroniske infektioner, især i regioner i verden, hvor infestationer med Schistosoma haematobium er almindelige.
Andre faktorer omfatter ioniserende stråling og misbrug af phenacetinholdige smertestillende midler. Selv om indgift af alkylerende midler til behandling af maligne sygdomme øger risikoen for udvikling af yderligere kræftformer, er det kun brugen af cyclophosphamid, der er blevet forbundet med en stigning i hyppigheden af blære-neoplasi hos mennesker. Dette hænger sammen med den kumulative dosis.473,474
Cyclophosphamid har vist sig at kunne fremkalde blære-neoplasi hos forsøgsdyr. Der blev påvist en dosisrelateret stigning i overgangscellekarcinomer hos Sprague-Dawley rotter behandlet med cyclophosphamid.457 I denne undersøgelse blev det påvist, at hanner var mere følsomme over for udvikling af blære neoplasmer end hunner. De anvendte doser var ret lave og sammenlignelige med dem, der anvendes til behandling af kræft hos mennesker, og måske af denne grund var induktionsperioderne ret lange for et genotoksisk middel, fra ca. 18 måneder til 2 år.
Mens cyklofosfamid er et eksempel på genotoksisk lægemiddelinduceret blære-neoplasi, der forekommer hos både kræftpatienter og forsøgsdyr, har en lang række ikke-genotoksiske stoffer samt en række fysiske faktorer vist sig at producere eller prædisponere for overgangsceltumorer i gnavere, men ikke i den menneskelige blære. Mindst 70 kemikalier har vist sig at udøve fremmende aktivitet i modeller for gnaverblærecarcinogenese.475 Disse stoffer omfatter en række natrium- og kaliumsalte, natriumsaccharin og andre kemikalier, der er i stand til at producere blæresten, hvis de indgives i lange perioder. Desuden har mange af disse kemikalier vist sig at fremkalde urothelial neoplasi i gnavernes blære i langtidsundersøgelser uden forudgående igangsættelse.429,476 Ingen af de sidstnævnte ikke-genotoksiske stoffer er blevet identificeret som kræftfremkaldende for menneskers blære. Den eller de nøjagtige mekanismer, der er involveret, er ikke blevet fuldt ud belyst, selv om det er blevet postuleret, at disse midler øger urothelialcelleproliferationen gennem fysiske faktorer såsom høj pH i urinen eller ændringer i natriumionkoncentrationen, mikrokrystalluri eller andre faste udfældninger samt blærens distension.416,476
Transitionscelle-neoplasmer hos gnavere er klart forbundet med tilstedeværelsen af blæresten eller andre fremmede materialer i blærens lumen. Der er i en række gnavermodeller blevet konstateret en tæt sammenhæng mellem tilstedeværelsen af calculi og langvarig hyperplasi med udvikling af blærenepoplasi. F.eks. udvikler rottestammer, navnlig BN/Bi Rij- og DA/Han-rotter med en høj spontan forekomst af blærenekoplasmer først disse efter længerevarende perioder i forbindelse med en høj forekomst af blæresten462 . For over 40 år siden viste Weil og kolleger, at urotheliale neoplasmer induceret hos rotter, der blev behandlet med diethylenglycol, var tæt forbundet med blæresten, og at hvis stenene blev fjernet, vasket og genimplanteret i blæren hos unge rotter, opstod der også overgangstumorer.477 Andre forskere har også påvist analoge virkninger hos mus med blærer implanteret med fremmedlegemer af forskellige typer, herunder kolesterol og paraffinvoks.449,451 Selv om rotter behandlet med 4-ethylsulfonynaphthalen-1-sulfonamid udviklede en høj forekomst af blæretumorer, var dette forbundet med en alkalisk urin, krystalluria og stendannelse. Krystaller, sten og den tumorigene reaktion forsvandt, når der blev fremstillet en forsuring af urinen ved hjælp af ammoniumchlorid.478
Et andet eksempel er sødestoffet saccharin. Natriumsaccharin producerer blæreslimhindehyperplasi hos rotter på en dosisrelateret måde, og efter langtidsadministration udvikles urotheliale neoplasmer.445,479 Dets rolle i produktionen af karcinomer i blæren hos rotter er fortsat uklar. Saccharin metaboliseres imidlertid dårligt, og der er kun få eller ingen tegn på en genetisk interaktion. Trods de eksperimentelle resultater har epidemiologiske undersøgelser ikke kunnet påvise en væsentlig risiko ved indtagelse af kunstige sødestoffer hos mennesker.480
Nogle terapeutiske midler, der anvendes i dag, såsom den syntetiske peptidleukotrienantagonist zafirlukast, der anvendes til behandling af astma, og det antiinflammatoriske salicylat, olsalazin, har også frembragt urothelial neoplasi i karcinogenicitetsundersøgelser hos rotter ved høje doser.481,482 Hanrotter, der blev behandlet med olsalazin i 40 gange den humane dosis i 2 år, udviklede et lille antal overgangscellekarcinomer. Dette lægemiddel producerede betydelig patologi i urinudstrømningsvejene hos rotter: renal interstitiel nefritis, tubulær calcinose, mineralisering og overgangscellehyperplasi. Zafirlukast producerede kun overgangscellepapillomer i blæren hos hanner og hunner efter 2 års behandling ved doser, der repræsenterede en eksponering på næsten 170-200 gange den maksimale anbefalede dosis for mennesker. Sådanne resultater med ikke-genotoksiske midler har tvivlsom relevans for patienter.
Mere usikker relevans for mennesker har været udviklingen af urinblære-neoplasmer blandt andre tumortyper i karcinogenicitetsundersøgelser hos rotter udført med nye peroxisome proliferator-aktiverede receptor-agonister (PPAR) beregnet til regulering af lipider.483 Denne virkning er knyttet til de agonister, der er rettet mod PPARγ-receptoren, som er til stede i fedtvæv, endotelceller og nogle epitelceller, hvoraf en af dem er urothelcellen.484 Den præcise mekanisme er uklar, selv om disse lægemidler har vist sig at ændre en række transkriptionsfaktorer i rotteurothelceller og mekanismer, der er involveret i reguleringen af balancen mellem proliferation og differentiering.441,485,486 Da disse lægemidler ikke har nogen genotoksisk aktivitet, er det sandsynligt, at der er tale om en indirekte mekanisme. Cohen har hævdet, at i betragtning af at effekten er større hos hanrotter end hos hunrotter, at den ikke findes hos mus, og at disse agonister ikke inducerer urothelialproliferation, er det mere sandsynligt, at den formidles indirekte gennem farmakologisk inducerede ændringer i rotteurinens sammensætning.487
Hos hunde er der også beskrevet urotheliale neoplasmer og fokal urothelial hyperplasi i blærehalsen eller trigonområdet efter behandling med orale præventionsmidler.488 Mekanismen for denne virkning er ukendt, men orale præventionsmidler giver ikke disse virkninger hos gnavere eller hos aber, og de er heller ikke rapporteret hos mennesker. Det er blevet postuleret, at den forskellige embryonale udvikling af trigon- og blærehalsområdet kan gøre det mere responsivt over for endokrine påvirkninger.
For lægemidler, der producerer blæretumorer i prækliniske undersøgelser, er det nødvendigt med en grundig vurdering for at klarlægge de faktorer, der er involveret i udviklingen af urothelial hyperplasi og neoplasi. Dette omfatter en vurdering af lægemidlets og eventuelle relevante metaboliters genotoksicitetspotentiale, en grundig undersøgelse af inducerede morfologiske ændringer i urinafgangskanalerne og urothelium i korterevarende undersøgelser, der udføres under de samme laboratorieforhold og doseringsregimer som de langsigtede carcinogenicitetsundersøgelser. Det er særlig vigtigt at søge efter tegn på inflammation og urothelskader, hyperplasi og tilstedeværelse af krystaller eller andre faste produkter. Desuden kan det være vigtigt at vurdere irritationspotentialet af udskilt lægemiddel eller metabolit, ændringer i pH-værdi, osmolaritet og ionkoncentration i urinen. Cohen har med rette understreget behovet for fiksering af blæren ved oppustning og den omhyggelige skære- og blokeringsprocedure for at lette vurderingen af hyperplasi, celleproliferation og andre relevante immuncytokemiske teknikker.432