Fomepizol
Fomepizol (4-methylpyrazol, 4 MP) , med et højdepunkt på 6,4 g/L 4 timer senere), faldt aniongabet efter indgift af en belastningsdosis på 6,4 mg/kg af fomepizol.46 Den gavnlige virkning blev imidlertid rapporteret at være forbigående og dosisafhængig, hvilket krævede yderligere vedligeholdelsesdoser på 11,3, 4,8 og 2,4 mg/kg, og patienten blev i sidste ende helbredt uden følgevirkninger. Denne tidlige behandlingssvigt skyldtes sandsynligvis en utilstrækkelig initial dosis snarere end manglende opregulering af dosis til induceret fomepizolmetabolisme. På baggrund af denne kliniske erfaring anbefales et andet doseringsregime i Europa (tabel 32B-5).
Under samtidig hæmodialyse ekstraheres fomepizol med en gennemsnitlig ekstraktionskoefficient på 49,6 ± 42.5%, en gennemsnitlig hæmodialyseclearance på 99 ± 33 mL/min og en gennemsnitlig ekstrakorporal ekstraktion pr. time på 83 ± 31%.47,48 Selv om det ikke er systematisk valideret, blev der foreslået to forskellige ordninger til at kompensere for tab af fomepizol i dialysatet. Den amerikanske producent anbefaler en reduktion af doseringsintervallet fra 12 til 4 timer, mens europæiske forskere har foreslået en kontinuerlig IV-infusion af 1 til 1,5 mg/kg/h i hele hæmodialysesessionens varighed efter den indledende loading-dosis.47,48 Da varigheden af hæmodialysen afhænger af, at den indledende plasmaethylenglycolkoncentration sænkes til under det toksiske område, synes protokollen med kontinuerlig infusion at være bedre tilpasset end en forkortelse af doseringsintervallet. Desuden synes dette regime at være enklere og tilstrækkeligt til at holde fomepizol på eller over de minimalt effektive koncentrationer (mere end 10 μmol/L). Doseringen af fomepizol under kontinuerlig venøvenøs hæmodiafiltrering eller kontinuerlig arteriovenøs hæmodialyse og farmakokinetikken hos patienter med leversygdom eller leversvigt er imidlertid ikke kendt.
I patienter med normal nyrefunktion i hele forgiftningsforløbet er den renale clearance af ethylenglycol konsekvent rapporteret til at være ca. 20 ml/min (se tabel 32B-2).23 I forhold til ADH-blokering resulterer fomepizoladministration i første ordens elimination af ethylenglycol med en forlænget halveringstid til 20 timer.10,49 Således blokerer den antidotale behandling (dosis og varighed) metabolismen af den giftige alkohol, hvilket resulterer i, at den forbliver i kroppen i længere tid.
De sædvanlige kontraindikationer for fomepizoladministration er tidligere kendt allergi over for pyrazolderivater (såsom phenylbutazon) og graviditet, på grund af manglende data om sikkerheden i disse tilfælde. De randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser på frivillige mennesker48 samt de forskellige kliniske forsøg på forgiftede patienter10 viste, at fomepizol tolereres godt i de doser, der anvendes terapeutisk, selv om hovedpine (12%), kvalme (11%), svimmelhed (7%) og irritation på injektionsstedet blev rapporteret. Andre bivirkninger omfattede udslæt, lymphangitis, opkastning, diarré, abdominalsmerter, takykardi, hypotension, svimmelhed, sløret tale, beruselse, feber, mild forbigående eosinofili og lette stigninger i levertransaminaser. Ingen krævede afbrydelse af behandlingen. Lægemiddelinteraktioner er mulige med dem, der modificerer cytokrom P-450-aktivitet, såsom phenytoin, carbamazepin, cimetidin eller ketoconazol. Reciprok metabolisk interaktion findes også mellem ethanol og fomepizol. Hos rotter øgede den samtidige indgift af ethanol sammen med en 1 mmol/kg dosis fomepizol markant varigheden af fomepizol-eliminationen.51 Den samtidige akutte indgift af ethanol nedsatte koncentrationen af 4-hydroxymethylpyrazol med ca. 50 %. Tilsvarende var plasmafomepizolniveauerne højere ved samtidig indgivelse af ethanol hos rotter, der kronisk blev fodret med diæter, der indeholdt fomepizol og/eller ethanol, hvilket tyder på, at ethanol forsinker fomepizolmetabolismen. Hos frivillige mennesker forårsagede terapeutiske doser af fomepizol (10 til 20 mg/kg) ved anvendelse af dobbeltblind crossover-designs en 40 % reduktion i elimineringshastigheden af ethanol (0,5 til 0,7 g/kg). Det blev påvist, at ethanol hæmmer fomepizolmetabolismen og dermed øger dets blodkoncentrationer.43 Tidligere indtagelse eller indgift af ethanol før fomepizolbehandling nedsætter således ikke effektiviteten af den antidotale behandling. Den kliniske relevans af virkningen af fomepizol på ethanoludskillelsen mangler dog stadig at blive fastlagt. Selv om det ikke formelt er undersøgt hos børn, er der rapporteret flere pædiatriske tilfælde, hvor lægemidlet synes at være effektivt og uden alvorlige bivirkninger,52-54 bortset fra nystagmus.55
Men i modsætning til ethanol opnås terapeutiske koncentrationer pålideligt med de foreslåede doseringsregimer, og der er ikke forekommet alvorlige tilfælde af centralnervesystemet eller betydelig levertoksicitet eller hypoglykæmi hos fomepizolbehandlede patienter. For at reducere bivirkningerne ved ethanolbehandling er det nødvendigt med passende overvågning og IV-glukoseindtagelse i et kontrolleret miljø som f.eks. en intensivafdeling (ICU). Overvågning af terapeutiske koncentrationer af fomepizol synes ikke at være nødvendig hos patienter med normal leverfunktion. I betragtning af den påviste kliniske effekt og sikkerhed bør fomepizol derfor anbefales som en første linje af antidotale behandling til forgiftede patienter. I tilfælde af eksponering for en toksisk alkohol eller diagnose af en metabolisk acidose med forhøjet aniongab, der ikke forklares af en samtidig stigning i serumlaktatkoncentrationen, bør der gives en belastningsdosis af fomepizol, mens man afventer måling af de toksiske alkoholkoncentrationer, som vil muliggøre en endelig diagnose. Indikationer for at påbegynde empirisk behandling af ethylenglycolforgiftning er opsummeret i boks 32B-1.