5-Methoxy-α-methyltryptamin (5-MeO-AMT) er et tryptaminderivat, der anvendes rekreativt på grund af dets rapporterede hallucinogene og humørforhøjende virkninger. Undersøgelser tyder på, at de psykofarmakologiske virkninger af tryptaminer involverer aktivering af serotoninreceptor 2a (5-HTR2a) i hjernen. HTR-reaktionen (head-twitch response) er almindeligt anvendt som et adfærdskorrelat til vurdering af et lægemiddels 5-HTR2a agonistiske aktivitet. Vi undersøgte således, om 5-MeO-AMT inducerer HTR hos mus og udforskede dets virkningsmekanisme. 5-MeO-AMT (0.3, 1, 3, 3, 10 mg/kg) blev administreret en gang om dagen i 7 dage, og HTR blev målt efter 1 dag (akut) og 7 dage (gentagen) af administration. En anden kohorte af mus blev behandlet med 5-HTR2a-antagonisten ketanserin (KS) før 5-MeO-AMT-administration. Vi målte 5-HTR2a og 5-HTR2c mRNA-niveauer i den præfrontale cortex hos de mus, der blev behandlet akut eller gentagne gange med 5-MeO-AMT. Vi udførte western blotting for at bestemme virkningerne af lægemidlet på ekspressionen af G-protein (Gq/11), proteinkinase C gamma (PKC-γ) og ekstracellulære signalregulerede kinaser 1/2 (ERK1/2), ud over PKC-γ og ERK1/2-fosforylering. Derudover evaluerede vi potentielle belønnende og forstærkende virkninger af 5-MeO-AMT ved hjælp af lokomotorisk sensibilisering, betinget stedpræference (CPP) og selvadministrationsparadigmer (SA). Akut 5-MeO-AMT-administration fremkaldte HTR, mens gentagen administration resulterede i tolerance. KS blokerede den 5-MeO-AMT-inducerede HTR. 5-MeO-AMT øgede 5-HTR2a mRNA-niveauerne og inducerede PKC-γ-fosforylering i den præfrontale cortex. 5-MeO-AMT inducerede ikke lokomotorisk sensibilisering, CPP eller SA. Denne undersøgelse viser, at 5-MeO-AMT inducerer HTR gennem 5-HTR2a aktivering i den præfrontale cortex og kan have et lavt potentiale for misbrug.