Formål: Vores mål var at vurdere bidraget fra 6′,7′-dihydroxybergamottin (DHB) til den hæmmende virkning af grapefrugtjuice over for intestinal cytokrom P450 (CYP) 3A4.
Metoder: Et vandigt ekstrakt blev fremstillet af grapefrugtjuice ved centrifugering, filtrering og gentagen vask af partiklerne med vand. Koncentrationerne af forskellige furanocoumariner i dette “serum” af grapefrugtjuice og i hel grapefrugtjuice blev målt ved HPLC, og deres identitet blev bekræftet ved væskekromatografi-tandem-massespektrometri. Fem raske frivillige fik en enkelt tablet felodipin (10 mg) sammen med hel grapefrugtjuice, appelsinsaft-holdigt serum eller almindelig appelsinsaft (kontrol). De farmakokinetiske resultater af felodipin blev evalueret ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder. Virkningerne af serum og renset DHB (i de samme koncentrationer som dem, der blev målt i det appelsinsaftholdige serum, der blev anvendt i den kliniske undersøgelse) blev sammenlignet in vitro med hensyn til (1) den reversible og mekanismebaserede hæmning af den katalytiske aktivitet af komplementær deoxyribonukleinsyreudtrykt CYP3A4 og (2) det tidsafhængige tab af immunreaktivt CYP3A4-protein i modificerede Caco-2-celler.
Resultater: Koncentrationen af DHB i serum var sammenlignelig med den, der blev målt i hel grapefrugtjuice (38 mikromol/L mod 43 mikromol/L), og koncentrationerne af andre kendte furanocoumariner var langt under den laveste offentliggjorte koncentration, der kræves for at hæmme den katalytiske aktivitet med 50 %. I forhold til almindelig appelsinsaft øgede appelsinsaft-holdigt serum signifikant medianfelodipin-arealet under plasmakoncentrationstidskurven med 1,9 gange (P = 0,04) og øgede den maksimale koncentration med 1,7 gange (P = 0,01). In vitro havde serum og renset DHB lignende hæmmende virkninger over for CYP3A4-aktivitet med hensyn til både reversibel hæmning (95 % konfidensinterval, henholdsvis 85 % +/- 5,7 % og 75 % +/- 4,5 %) og mekanismebaseret hæmning efter en 15-minutters præinkubation (95 % konfidensinterval, henholdsvis 79 % +/- 6,8 % og 78 % +/- 5,7 %). I Caco-2-celler var den gennemsnitlige tidsmæssige udstrækning af CYP3A4-proteintabet forårsaget af serum og renset DHB identisk (43 %).
Konklusion: Interaktionen mellem serum af grapefrugtjuice og felodipin kan i vid udstrækning tilskrives DHB. Dette fastslår DHB som en vigtig bidragyder til grapefrugtjuiceeffekten.