Abacavir/Lamivudin 600 mg/300 mg filmovertrukne tabletter

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk brug, antivirale midler til behandling af HIV-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR02.

Virkningsmekanisme: Abacavir og lamivudin er NRTI’er og er potente selektive inhibitorer af HIV-1 og HIV-2 (LAV2 og EHO) replikation. Både abacavir og lamivudin metaboliseres sekventielt af intracellulære kinaser til de respektive 5′-triphosphat (TP), som er de aktive dele. Lamivudin-TP og carbovir-TP (den aktive triphosphatform af abacavir) er substrater for og kompetitive inhibitorer af HIV-omvendt transkriptase (RT). Deres vigtigste antivirale aktivitet skyldes imidlertid, at de inkorporerer monofosfatformen i den virale DNA-kæde, hvilket resulterer i en kædeafbrydelse. Abacavir- og lamivudintrifosfater viser betydeligt mindre affinitet for værtscellers DNA-polymeraser.

Ingen antagonistiske virkninger in vitro blev set med lamivudin og andre antiretrovirale midler (testede midler: didanosin, nevirapin og zidovudin). Den antivirale aktivitet af abacavir i cellekultur blev ikke antagoniseret ved kombination med de nukleoside omvendte transkriptasehæmmere (NRTI’er) didanosin, emtricitabin, stavudin, stavudin, tenofovir eller zidovudin, den ikke-nukleoside omvendte transkriptasehæmmer (NNRTI) nevirapin eller proteaseinhibitoren (PI) amprenavir.

Antiviral aktivitet in vitro

Både abacavir og lamivudin har vist sig at hæmme replikation af laboratoriestammer og kliniske isolater af HIV i en række celletyper, herunder transformerede T-cellelinjer, monocyt/makrofagafledte linjer og primærkulturer af aktiverede perifere blodlymfocytter (PBL) og monocytter/makrofager. Den koncentration af lægemiddel, der er nødvendig for at påvirke viral replikation med 50 % (EC50) eller 50 % hæmmende koncentration (IC50), varierede alt efter virus- og værtscelletype.

Den gennemsnitlige EC50 for abacavir mod laboratoriestammer af HIV-1IIIB og HIV-1HXB2 varierede fra 1,4 til 5,8 μM. Median- eller middel-EC50-værdierne for lamivudin mod laboratoriestammer af HIV-1 varierede fra 0,007 til 2,3 μM. Den gennemsnitlige EC50-værdi mod laboratoriestammer af HIV-2 (LAV2 og EHO) varierede fra 1,57 til 7,5 μM for abacavir og fra 0,16 til 0,51 μM for lamivudin.

EEC50-værdierne for abacavir mod hiv-1 gruppe M-subtyper (A-G) varierede fra 0,002 til 1,179 μM, mod gruppe O fra 0,022 til 1,21 μM og mod hiv-2-isolater fra 0,024 til 0,49 μM. For lamivudin varierede EC50-værdierne mod hiv-1-subtyperne (A-G) fra 0,001 til 0,170 μM, mod gruppe O fra 0,030 til 0,160 μM og mod hiv-2-isolater fra 0,002 til 0,120 μM i perifere mononukleære blodceller.

Baseline HIV-1-prøver fra terapinaive forsøgspersoner uden aminosyresubstitutioner, der er forbundet med resistens, er blevet evalueret ved hjælp af enten det multicykliske Virco Antivirogram™-assay (n=92 fra COL40263) eller det enkeltcykliske Monogram Biosciences PhenoSense™-assay (n=138 fra ESS30009). Disse resulterede i median EC50-værdier på henholdsvis 0,912 μM (interval: 0,493 til 5,017 μM) og 1,26 µM (interval 0,72 til 1,91 μM) for abacavir, og median EC50-værdier på henholdsvis 0,429 μM (interval: 0,200 til 2,007 μM) og 2,38 μM (1,37 til 3,68 μM) for lamivudin.

Fænotypiske modtagelighedsanalyser af kliniske isolater fra antiretroviralt naivistiske patienter med hiv-1 gruppe M non-B-subtyper i tre undersøgelser har hver især rapporteret, at alle virus var fuldt modtagelige for både abacavir og lamivudin; en undersøgelse af 104 isolater, der omfattede subtyperne A og A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) og de cirkulerende rekombinante former (CRF’er) AD (n=9), CD (n=1) og en kompleks inter-subtype rekombinant_cpx (n=1), en anden undersøgelse af 18 isolater, herunder subtype G (n=14) og CRF_AG (n=4) fra Nigeria, og en tredje undersøgelse af seks isolater (n=4 CRF_AG, n=1 A og n=1 ubestemt) fra Abidjan (Côte d’Ivoire).

HIV-1-isolater (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og subtype C eller CRF_AC, n=13) fra 37 ubehandlede patienter i Afrika og Asien var modtagelige for abacavir (IC50-foldændringer <2.5) og lamivudin (IC50-foldændringer<3,0), bortset fra to CRF02_AG-isolater med foldændringer på 2,9 og 3,4 for abacavir. Gruppe O-isolater fra antiviralt naive patienter, der blev testet for lamivudinaktivitet, var meget følsomme.

Kombinationen af abacavir og lamivudin har vist antiviral aktivitet i cellekultur mod ikke-subtype B-isolater og HIV-2-isolater med tilsvarende antiviral aktivitet som for subtype B-isolater.

Resistens

In vivo resistens

Abacavir-resistente isolater af HIV-1 er blevet selekteret in-vitro i wild-type stamme HIV-1 (HXB2) og er forbundet med specifikke genotypiske ændringer i RT-kodonregionen (kodonerne M184V, K65R, L74V og Y115). Selektion for M184V-mutationen fandt sted først og resulterede i en tofoldig stigning i IC50. Fortsat passage i stigende koncentrationer af lægemiddel resulterede i selektion for de dobbelte RT-mutanter 65R/184V og 74V/184V eller den tredobbelte RT-mutant 74V/115Y/184V. To mutationer gav en 7-8 gange større ændring i modtagelighed for abacavir, og kombinationer af tre mutationer var nødvendige for at give mere end en 8 gange større ændring i modtagelighed. Passage med et zidovudinresistent klinisk isolat RTMC selekterede også for 184V-mutationen.

HIV-1-resistens over for lamivudin indebærer udvikling af en M184I- eller, mere almindeligt, en M184V-aminosyreændring tæt på det aktive sted i viral RT. Passage af HIV-1 (HXB2) i tilstedeværelse af stigende 3TC-koncentrationer resulterer i lamivudinresistente vira på højt niveau (>100 til >500 gange), og RT M184I- eller V-mutationen er hurtigt selekteret. IC50 for HXB2 af vild type er 0,24 til 0,6 μM, mens IC50 for M184V-holdig HXB2 er >100 til 500 μM.

Antiviral behandling i henhold til genotypisk/fænotypisk resistens

In vivo resistens (terapinaive patienter)

M184V- eller M184I-varianterne opstår hos HIV-1-inficerede patienter, der behandles med lamivudin-holdig antiretroviral behandling.

Isolater fra de fleste patienter, der oplevede virologisk svigt med et regime indeholdende abacavir i centrale kliniske forsøg, viste enten ingen NRTI-relaterede ændringer fra baseline (45 %) eller kun M184V- eller M184I-selektion (45 %). Den samlede selektionsfrekvens for M184V eller M184I var høj (54 %), og mindre almindelig var selektion af L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %) (se nedenstående tabel). Inddragelse af zidovudin i regimet har vist sig at reducere hyppigheden af L74V- og K65R-selektion i tilstedeværelse af abacavir (med zidovudin: 0/40, uden zidovudin: 15/192, 8 %).

1. Combivir er en fast dosiskombination af lamivudin og zidovudin

2. Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede virologiske svigt.

3. Antal forsøgspersoner med ≥1 thymidinanalogmutationer (TAM’er).

TAM’er kan være udvalgt, når thymidinanaloger er associeret med abacavir. I en metaanalyse af seks kliniske forsøg blev TAM’er ikke selekteret af regimer, der indeholdt abacavir uden zidovudin (0/127), men blev selekteret af regimer, der indeholdt abacavir og thymidinanalogen zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo resistens (Terapierfarne patienter)

M184V- eller M184I-varianterne opstår hos HIV-1-inficerede patienter, der behandles med lamivudinholdig antiretroviral terapi, og giver resistens på højt niveau over for lamivudin. In vitro-data tyder på, at fortsættelse af lamivudin i antiretrovirale regimer på trods af udviklingen af M184V kan give resterende antiretroviral aktivitet (sandsynligvis gennem nedsat viral fitness). Den kliniske relevans af disse resultater er ikke fastslået. De tilgængelige kliniske data er nemlig meget begrænsede og udelukker enhver pålidelig konklusion på området. Under alle omstændigheder bør indledning af modtagelige NRTI’er altid være at foretrække frem for vedligeholdelse af lamivudinbehandling. Derfor bør opretholdelse af lamivudinbehandling på trods af fremkomsten af M184V-mutation kun overvejes i tilfælde, hvor der ikke er andre aktive NRTI’er til rådighed.

Klinisk signifikant reduktion af modtagelighed for abacavir er påvist i kliniske isolater af patienter med ukontrolleret viral replikation, som er blevet forbehandlet med og er resistente over for andre nukleosidhæmmere. I en metaanalyse af fem kliniske forsøg, hvor ABC blev tilføjet for at intensivere behandlingen, havde 123 (74 %) af 166 forsøgspersoner M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45 (27 %) havde M41L, 30 (18 %) havde K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R var fraværende, og L74V og Y115F var ualmindelige (≤3 %). Logistisk regressionsmodellering af den prædiktive værdi for genotype (justeret for baseline plasma HIV-1RNA , CD4+ celletal, antal og varighed af tidligere antiretrovirale behandlinger) viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-resistensassocierede mutationer var associeret med reduceret respons i uge 4 (p=0,015) eller 4 eller flere mutationer ved medianuge 24 (p≤0,012). Desuden forårsager 69-indsættelseskomplekset eller Q151M-mutationen, der normalt findes i kombination med A62V, V75I, F77L og F116Y, et højt niveau af resistens over for abacavir.

Fænotypisk resistens og krydsresistens

Fænotypisk resistens over for abacavir kræver M184V med mindst én anden abacavir-selekteret mutation, eller M184V med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre NRTI’er med M184V- eller M184I-mutation alene er begrænset. Zidovudin, didanosin, stavudin og tenofovir bevarer deres antiretrovirale aktiviteter mod sådanne hiv-1-varianter. Tilstedeværelsen af M184V med K65R giver anledning til krydsresistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin og lamivudin, og M184V med L74V giver anledning til krydsresistens mellem abacavir, didanosin og lamivudin. Tilstedeværelsen af M184V med Y115F giver anledning til krydsresistens mellem abacavir og lamivudin. Let tilgængelige genotypiske algoritmer til fortolkning af lægemiddelresistens og kommercielt tilgængelige modtagelighedstests har fastlagt kliniske grænseværdier for nedsat aktivitet for abacavir og lamivudin som separate lægemiddelstoffer, der forudsiger modtagelighed, delvis modtagelighed eller resistens baseret på enten direkte måling af modtagelighed eller ved beregning af HIV-1-resistensfænotypen ud fra den virale genotype. En hensigtsmæssig anvendelse af abacavir og lamivudin kan styres ved hjælp af disse i øjeblikket anbefalede resistensalgoritmer.

Krydsresistens mellem abacavir eller lamivudin og antiretrovirale midler fra andre klasser, f.eks. PIs eller NNRTI’er, er usandsynlig.

Klinisk erfaring

Klinisk erfaring med kombinationen af abacavir og lamivudin som engangsbehandling dagligt er hovedsagelig baseret på fire undersøgelser hos behandlingsnaive forsøgspersoner, CNA30021, EPZ104057 (HEAT-undersøgelsen), ACTG5202 og CNA109586 (ASSERT-undersøgelsen) og to undersøgelser hos behandlingserfarne forsøgspersoner, CAL30001 og ESS30008.

Terapinaive patienter

Kombinationen af abacavir og lamivudin som et engangsdøgnsregime understøttes af en 48 ugers multicenter, dobbeltblind, kontrolleret undersøgelse (CNA30021) af 770 HIV-inficerede, terapinaive voksne. Der var primært tale om asymptomatiske hiv-inficerede patienter (CDC-stadie A). De blev randomiseret til at modtage enten abacavir (ABC) 600 mg en gang dagligt eller 300 mg to gange dagligt i kombination med lamivudin 300 mg en gang dagligt og efavirenz 600 mg en gang dagligt. Resultaterne er opsummeret pr. undergruppe i nedenstående tabel:

Effektivitetsresultater ved uge 48 i CNA30021 efter baseline HIV-1 RNA og CD4-kategorier (ITTe TLOVR ART-naivt forsøgspersoner).

Sammenlignende klinisk succes (punktestimat for behandlingsforskel: -1.7, 95% CI -8,4, 4,9) blev observeret for begge regimer. Ud fra disse resultater kan det med 95 % sikkerhed konkluderes, at den sande forskel ikke er større end 8,4 % til fordel for det to gange daglige regime. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en samlet konklusion om, at abacavir en gang dagligt er ikke underlegen i forhold til abacavir to gange dagligt.

Der var en lav, lignende samlet forekomst af virologisk svigt (viral belastning > 50 kopier/ml) i både behandlingsgruppen med en gang og to gange dagligt (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille stikprøvestørrelse til genotypisk analyse var der en tendens til en højere frekvens af NRTI-associerede mutationer i de en gang daglig versus de to gange daglige abacavirregimer. Der kunne ikke drages nogen sikker konklusion på grund af de begrænsede data, der blev udledt af denne undersøgelse.

Der er modstridende data i nogle sammenlignende undersøgelser med abacavir/lamivudin dvs. HEAT, ACTG5202 og ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-undersøgelsen) var en randomiseret, dobbeltblind, placebomatchet, 96 uger lang multicenterundersøgelse med det primære formål at evaluere den relative effektivitet af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), hver givet en gang dagligt i kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) hos HIV-inficerede, terapinaive voksne. Den primære effektanalyse blev udført i uge 48 med fortsættelse af studiet til uge 96 og viste ikke-inferioritet. Resultaterne er opsummeret nedenfor:

Virologisk respons baseret på Plasma HIV-1 RNA < 50 kopier/ml

ITT-Eksponeret population M=F switch inkluderet

Der blev observeret et lignende virologisk respons for begge regimer (punktestimat for behandlingsforskellen ved uge 48: 0.39 %, 95 % CI: -6,63, 7,40).

ACTG 5202-undersøgelsen var en sammenlignende, randomiseret multicenterundersøgelse af dobbeltblind abacavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med åben etiket af efavirenz eller atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaive hiv-1-inficerede patienter. Patienterne blev stratificeret ved screeningen på grundlag af plasma HIV-1 RNA-niveauer < 100.000 og ≥ 100.000 kopier/mL.

En interimsanalyse fra ACTG 5202 viste, at abacavir/lamivudin var forbundet med en statistisk signifikant højere risiko for virologisk svigt sammenlignet med emtricitabin/tenofovir (defineret som viral belastning >1000 kopier/mL ved eller efter 16 uger og før 24 uger eller hiv-RNA-niveau >200 kopier/mL ved eller efter 24 uger) hos personer med en screeningsviral belastning ≥100.000 kopier/mL (estimeret hazard ratio: 2.33, 95 % CI: 1,46, 3,72, p = 0,0003). Data Safety Monitoring Board (DSMB) anbefalede, at det blev overvejet at ændre den terapeutiske behandling af alle forsøgspersoner i stratum med høj viral belastning på grund af de observerede forskelle i effekt. Forsøgspersonerne i stratummet med lav viral belastning forblev blindet og på studiet.

Analyse af dataene fra forsøgspersoner i stratummet med lav viral belastning viste ingen påviselig forskel mellem nukleosidbaggrundene i andelen af patienter uden virologisk svigt i uge 96. Resultaterne er præsenteret nedenfor:

– 88,3 % med ABC/3TC vs. 90,3 % med TDF/FTC, når det tages med atazanavir/ritonovir som tredje lægemiddel, behandlingsforskel -2,0 % (95 % CI -7,5 %, 3,4 %),

– 87,4 % med ABC/3TC vs. 89,2 % med TDF/FTC, når det tages med efavirenz som tredje lægemiddel, behandlingsforskel -1.8 % (95 % CI -7,5 %, 3,9 %).

CNA109586 (ASSERT-undersøgelsen), en multicenter, åben, randomiseret undersøgelse af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), hver givet én gang dagligt sammen med efavirenz (EFV, 600 mg) hos ART-naivt, HLA-B*5701-negative, HIV-1-inficerede voksne. De virologiske resultater er opsummeret i nedenstående tabel:

Virologisk respons ved uge 48 ITT-eksponeret population < 50 kopier/ml TLOVR

I uge 48 blev der observeret en lavere forekomst af virologisk respons for ABC/3TC sammenlignet med TDF/FTC (punktestimat for behandlingsforskellen: 11.6 %, 95 % CI: 2,2, 21,1).

Terapierfarne patienter

Data fra to undersøgelser, CAL30001 og ESS30008, viste, at abacavir/lamivudin en gang dagligt har samme virologiske effekt som abacavir 300 mg to gange dagligt plus lamivudin 300 mg en gang dagligt eller 150 mg to gange dagligt hos terapierfarne patienter.

I studie CAL30001 blev 182 behandlingserfarne patienter med virologisk svigt randomiseret og modtog behandling med enten abacavirlamivudin en gang dagligt eller abacavir 300 mg to gange dagligt plus lamivudin 300 mg en gang dagligt, begge i kombination med tenofovir og en PI eller en NNRTI i 48 uger. Der blev observeret lignende reduktioner i hiv-1 RNA som målt ved det gennemsnitlige areal under kurven minus baseline, hvilket indikerer, at abacavir/lamivudin-gruppen ikke var bedre end abacavir plus lamivudin to gange dagligt-gruppen (AAUCMB, henholdsvis -1,65 log10 kopier/ml versus -1,83 log10 kopier/ml, 95 % CI -0,13, 0,38). Andelene med hiv-1 RNA < 50 kopier/ml (50 % mod 47 %) og < 400 kopier/ml (54 % mod 57 %) ved uge 48 var også ens i hver gruppe (ITT-population). Da der imidlertid kun var moderat erfarne patienter inkluderet i dette studie med en ubalance i baseline-viral belastning mellem armene, skal disse resultater fortolkes med forsigtighed.

I undersøgelse ESS30008 blev 260 patienter med virologisk undertrykkelse på et første-linjebehandlingsregime indeholdende abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg, begge givet to gange dagligt, og en PI eller NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller skifte til abacavir/lamivudin plus en PI eller NNRTI i 48 uger. Resultaterne efter 48 uger viste, at abacavir/lamivudin-gruppen var forbundet med et lignende virologisk resultat (ikke-inferior) sammenlignet med abacavir plus lamivudin-gruppen, baseret på andelen af forsøgspersoner med hiv-1 RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %, 95 % CI -2,7, 13,5).

Der er ikke fastsat en genotypisk sensitivitetsscore (GSS) af MAH for abacavir/lamivudin-kombinationen. Andelen af behandlingserfarne patienter i CAL30001-undersøgelsen med hiv- RNA <50 kopier/mL i uge 48 efter genotypisk følsomhedsscore i optimeret baggrundsterapi (OBT) er opgjort i tabelform. Indvirkningen af større IAS-USA-definerede mutationer til abacavir eller lamivudin og multi-NRTI-resistensassocierede mutationer på antallet af baseline-mutationer på respons blev også evalueret. GSS blev indhentet fra Monogram-rapporterne med modtageligt virus tildelt værdierne “1-4” baseret på antallet af lægemidler i regimen og med virus med nedsat modtagelighed tildelt værdien “0”. Der blev ikke opnået genotypiske følsomhedsscorer for alle patienter ved baseline. Tilsvarende andele af patienterne i CAL30001-delen med abacavir én gang dagligt og to gange dagligt havde GSS-scoringer på <2 eller ≥2 og succesfuldt undertrykt til <50 kopier/mL ved uge 48.

Andelen af patienter i CAL30001 med <50 kopier/mL ved uge 48 efter genotypisk følsomhedsscore i OBT og antal baseline-mutationer

1 større IAS-USA definerede mutationer til abacavir eller lamivudin og multi-NRTI-resistensrelaterede mutationer

For CNA109586- (ASSERT) og CNA30021-undersøgelserne hos behandlingsnaive patienter, blev der kun opnået genotypedata for en delmængde af patienterne ved screening eller ved baseline samt for de patienter, der opfyldte kriterierne for virologisk svigt. Den delvise patientundergruppe af data, der er tilgængelige for CNA30021, er anført i nedenstående tabel, men skal fortolkes med forsigtighed. Der blev tildelt lægemiddelmodtagelighedsscorer for hver patients virale genotype ved hjælp af ANRS 2009 HIV-1 genotypisk lægemiddelresistensalgoritme. Hvert modtageligt lægemiddel i regimet fik en score på 1, og lægemidler, for hvilke ANRS-algoritmen forudsiger resistens, blev tildelt værdien “0”.

Andelen af patienter i CNA30021med <50 cps/mL i uge 48 efter genotypisk følsomhedsscore i OBT og antal baselinemutationer

1 Major IAS-USA (dec 2009) definerede mutationer for Abacavir eller lamivudin

Pædiatrisk population

En sammenligning af et regime, der omfatter en gang daglig versus to gange daglig dosering af abacavir og lamivudin, blev foretaget inden for en randomiseret, multicenter, kontrolleret undersøgelse af hiv-inficerede, pædiatriske patienter. 1206 pædiatriske patienter i alderen 3 måneder til 17 år indskrev sig i ARROW-forsøget (COL105677) og blev doseret i overensstemmelse med anbefalingerne om dosering efter vægt – bånd i Verdenssundhedsorganisationens behandlingsretningslinjer (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Efter 36 uger med en behandling med to gange daglig abacavir og lamivudin blev 669 støtteberettigede forsøgspersoner randomiseret til enten at fortsætte to gange daglig dosering eller skifte til en gang daglig abacavir og lamivudin i mindst yderligere 96 uger. Inden for denne population fik 104 patienter, der vejede mindst 25 kg, 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin som abacavir/lamivudin en gang dagligt med en median eksponeringsvarighed på 596 dage.

Men blandt de 669 forsøgspersoner, der blev randomiseret i dette studie (fra 12 måneder til ≤17 år), blev det påvist, at abacavir/lamivudin-doseringsgruppen én gang dagligt ikke var ringere end gruppen to gange dagligt i henhold til den præspecificerede ikke-inferioritetsmargen på -12 %, for det primære endepunkt <80 c/mL i uge 48 såvel som i uge 96 (sekundært endepunkt) og alle andre testede tærskelværdier (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), som alle faldt godt inden for denne non-inferioritetsmargen. Subgruppeanalyser, der testede for heterogenitet af en gang versus to gange dagligt, viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller viral belastning ved randomiseringen. Konklusionerne understøttede non-inferiority uanset analysemetode.

Men blandt de 104 patienter, der fik abacavir/lamivudin, herunder de patienter, der vejede mellem 40 kg og 25 kg, var den virale undertrykkelse ens.