Abdominalt aortaaneurisme (AAA) er en permanent, lokal dilatation eller udbuling af den abdominale aorta, der er større end 30 mm eller overstiger 50 % af den normale aortadiameter . De fleste AAA’er rammer det infrarenale segment af aorta, nær dens bifurkation i de almindelige arterier iliacus.
AAA’er er blandt de mest udfordrende kardiovaskulære tilstande: de er generelt asymptomatiske, langsom progression udgør den naturlige historie, og ruptur er potentielt livstruende med en anslået dødelighed på 80 % hos patienter, der når frem til hospitalet, og 50 % hos dem, der underkastes akut operation . Derfor er det vigtigste i behandlingen at opdage AAA’er, før de brister, og foretage elektiv reparation, og det er blevet påvist, at samfundsbaserede ultralydsscreeningsprogrammer i høj grad reducerer dødeligheden som følge af AAA’er hos mænd i alderen 65-79 år .
Prævalensen af asymptomatiske AAA’er ligger mellem 4 % og 8 %, og den er seks gange højere hos mænd end hos kvinder. Den årlige incidens af nye diagnoser er 0,4-0,7 % i vestlige befolkninger, hvilket svarer til ca. 2,5-6,5 AAA’er pr. 1000 personår . Incidensen er ca. 10 gange lavere i asiatiske befolkninger. Alder har også en betydelig indflydelse på incidensen, og risikoen stiger med 40 % hvert femte år efter det fyldte 65. år. En prædiktiv modelundersøgelse tyder på, at der i USA findes mere end en million mennesker med en AAA .
Mekanismerne bag udvikling og progression af AAA er sandsynligvis multifaktorielle, og både erhvervede risikofaktorer og genetisk baggrund spiller en rolle.
Rygning er anerkendt som den stærkeste variabel, der er forbundet med AAA, og varigheden af rygning er endnu vigtigere end antallet af cigaretter, der ryges dagligt . Den næstvigtigste risikofaktor er en positiv familiehistorie. Tvillingundersøgelser tyder på, at den andel af variansen, der kan tilskrives genetiske virkninger, kan være så høj som 70 %, og at have en ramt førstegradsslægtning er forbundet med en ca. fordobling af den enkeltes risiko for at udvikle AAA . Selv om arveligheden bidrager væsentligt, er AAA-udviklingen genetisk kompleks, og det er sandsynligt, at modtagelighedsgener snarere end kausale enkeltgenmutationer er involveret . Der er blevet identificeret genetiske associationer, som kan give indsigt i AAA’s patogenese, men brugen af genetiske varianter er stadig ikke blevet anvendt i klinisk praksis til at identificere personer i risikogruppen .
Spæn alder, mandligt køn, kaukasisk race, central fedme, højt alkoholindtag, tilstedeværelse af andre aneurismer i store kar og åreforkalkning er andre veldefinerede variabler, der er forbundet med AAA’er . Hypertension nævnes almindeligvis som en risikofaktor, men en eventuel sammenhæng er svag. Sammenhængen mellem plasma lipidniveauer og AAA var ikke konsekvent på tværs af undersøgelserne. Diabetes mellitus har vist sig at være beskyttende mod både modtagelighed og vækst af AAA’er .
Faktorer, der er forbundet med ruptur af AAA’er, er også blevet identificeret. Den maksimale AAA-diameter er den mest accepterede prædiktor: den anslåede årlige risiko for brud er mindre end 1 % for AAA med en diameter på 50 mm og stiger gradvist med voksende størrelse op til 30 % og mere for AAA-diameter over 80 mm . AAA-væksthastighed, kvindelig køn og rygning er andre forhold, der har en betydelig sammenhæng med risikoen for brud. Højt blodtryk kan desuden have en uafhængig indvirkning gennem de hæmodynamiske virkninger på aortavæggen .
I det aktuelle nummer af Journal of Internal Medicine fandt Dr. Langenskiöld og kolleger, at højere niveauer af neutrofiler og lymfocytter i serum var forbundet med tilstedeværelsen af ultralydsdetekteret AAA uafhængigt af rygestatus og andre potentielle risikofaktorer blandt 65-årige mænd, der deltog i et screeningsprogram for AAA’er i Sverige . Disse resultater udvider den opfattelse, at AAA’er sandsynligvis er den fokale repræsentation af en systemisk sygdom, og giver nyttig indsigt i den underliggende patofysiologi.
De vigtigste processer, der er involveret i udviklingen af degenerative AAA’er, omfatter inflammation, oxidativ stress, proteolyse og biomekanisk vægstress. En kompleks og orkestreret serie af dynamiske begivenheder fører til tab af strukturel integritet og dilatation af alle lag af aortavæggen som følge af apoptose af glatte muskelceller, reduktion af elastin og kompenserende aflejring af kollagen (figur 1) .
Et kendetegn ved AAA-dannelse er det intense inflammatoriske respons. Infiltration af neutrofile og makrofager er et gennemgående patologisk fund og en vigtig komponent i den fortsatte inflammation i AAA . Disse celler spiller en central rolle i produktionen af cytokiner og kemokiner samt i fjernelsen af celleaffald. Makrofager kan også direkte påvirke funktionen af glatte muskelceller . Både B- og T-lymfocytter er relativt talrige i aneurysmalt væv, og det har vist sig, at udtynding af dem dæmper AAA’er i dyremodeller . Der er imidlertid yderligere lag af kompleksitet, da forskellige lymfocyt-subtyper kan have modsatrettede roller, og en ubalance mellem pro- og antiinflammatoriske fænotyper kan være afgørende for sygdomsudviklingen . I overensstemmelse hermed er der observeret højere niveauer af inflammatoriske T-hjælperceller hos personer med asymptomatisk AAA, mens regulatoriske T-celler resulterede beskyttende gennem sekretion af antiinflammatoriske cytokiner med stabiliserende virkninger, såsom interleukin-10 og transformerende vækstfaktor-β . I epidemiologiske undersøgelser er et højere samlet antal hvide blodlegemer blevet forbundet med ultralydsdetektion af asymptomatisk AAA og hospitalsindlæggelse for AAA, og der er blevet påvist øgede niveauer af højfølsomt C-reaktivt protein og andre inflammatoriske biomarkører hos AAA-patienter .
Matrixmetalloproteinaser (MMP’er) repræsenterer en allestedsnærværende superfamilie af strukturelt beslægtede zinkafhængige endopeptidaser, der er i stand til at nedbryde enhver komponent af den ekstracellulære matrix og dermed bidrage til vaskulær remodellering . De er til stede under fysiologiske forhold i karvæggen, men de er markant overudtrykt i AAA-væv. Misforholdet mellem MMP’ernes og deres inhibitorers aktivitet begunstiger nedbrydningen af de strukturelle proteiner og er ansvarlig for den reducerede mængde elastin, kollagen og glykosaminoglykaner i aneurysmalt væv .
Infiltrerende immunceller, hovedsagelig makrofager og neutrofiler, kan producere store mængder af reaktive oxygenarter (ROS) og hypoklorholdig syre gennem aktiviteten af myeloperoxidase og nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfatoxidase, som påfører oxidativ stress og forårsager skader på celler og væv . Glatte muskelceller kan også bidrage til dannelsen af ROS som reaktion på stimulering ved pulserende stress, tumornekrosefaktor eller angiotensin. Andre kilder til ROS er inducerbar nitrogenoxidsyntase, cyclooxygenase, xanthinoxidase og mitokondriel metabolisme . Dysregulering af antioxidantsystemer forekommer samtidig og øger de lokale og systemiske niveauer af ROS. Det er bemærkelsesværdigt, at ekspressionen af enzymer, der er beregnet til at fjerne ROS, såsom katalase, superoxiddismutase, glutathionperoxidase og glutathionreduktase, er reduceret i AAA-væv i dyremodeller og i serum og cirkulerende polymorphonukleære celler fra patienter med AAA . De patologiske virkninger af overskuddet af ROS som følge af ubalancen mellem generering og clearance omfatter induktion af proinflammatoriske gener, apoptose og øget ekspression og aktivering af MMP’er .
Der er også påvist en årsagssammenhæng mellem renin-angiotensinsystemet og AAA-dannelse, idet angiotensin-II er i stand til at fremme mange af de ovenfor beskrevne cellulære mekanismer .
De seneste årtier har vist et enormt fremskridt i forståelsen af AAA’s patobiologi. Manglen på en specifik, mekanistisk baseret terapeutisk strategi understreger imidlertid, at vores viden langt fra er fuldstændig, og at der skal udføres meget eksperimentelt og klinisk arbejde . Den translationelle kløft mellem de mange prækliniske succeser og kliniske fiaskoer tyder på, at de tilgængelige dyremodeller kun delvist kan være repræsentative for menneskelige processer, og at uidentificerede kritiske faktorer endnu ikke er blevet opdaget . For at kunne besvare disse spørgsmål og imødegå de uopfyldte kliniske behov er det nødvendigt at samarbejde på tværs af fagområder for at integrere oplysninger fra epidemiologiske, genetiske, genomiske, molekylærbiologiske og biotekniske undersøgelser i eksperimentelle og menneskelige omgivelser . I betragtning af disse variablers heterogenitet, deres indbyrdes interaktion og den voksende mængde af tilgængelige data kan kunstig intelligens bidrage til fremtidige fremskridt på området . I denne henseende bør man fremme krydsbefrugtning mellem samfundene inden for biovidenskab og datalogi. Udviklingen af multivariable algoritmer, herunder molekylære, cellulære og billeddannende signaturer, kan være en hjælp til at identificere grupper af patienter med høj risiko for AAA-udvikling og -vækst, forudsige AAA-ruptur og -dissektion og i sidste ende vejlede den kliniske beslutningstagning på patientbasis.