KLINISK Farmamakologi
Mikrobiologi
Virkningsmekanisme
Den aktive komponent i ABELCET® , amphotericin B, virker ved at binde sig til steroler i cellemembranen hos modtagelige svampe med en deraf følgende ændring i membranens permeabilitet. Pattedyrs cellemembraner indeholder også steroler, og skader på humane celler menes at opstå gennem den samme virkningsmekanisme.
Aktivitet in vitro og in vivo
ABELCET® viser in vitro aktivitet mod Aspergillus sp. (n=3) og Candida sp. (n=10), med MICs generelt <1 μg/mL. Afhængigt af den art og stamme af Aspergillus og Candida, der er testet, er der rapporteret betydelige in vitro forskelle i modtagelighed over for amphotericin B (MIC’er fra 0,1 til >10 μg/mL). Der er imidlertid ikke etableret standardiserede teknikker til modtagelighedstestning for svampemidler, og resultaterne af modtagelighedsundersøgelser korrelerer ikke nødvendigvis medkliniske resultater.
ABELCET® er aktivt i dyremodeller mod Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii,C. stellatoideae, og C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp. og Blastomyces sp., hvor slutpunkterne var fjernelse af mikroorganismer fra målorganet/organerne og/eller forlænget overlevelse af inficerede dyr.
Middelresistens
Svampearter med nedsat modtagelighed over for amphotericin B er blevet isoleret efter seriel passage i kulturmedier, der indeholder stoffet, og fra nogle patienter, der modtager langvarig behandling. Selv om betydningen af lægemiddelresistens for det kliniske resultat ikke er blevet fastslået, kan svampearter, som er resistente over for amphotericin B, også være resistente over for ABELCET® .
Farmakokinetik
Det assay, der anvendes til måling af amphotericin B i blodet efter indgift af ABELCET®, skelner ikke mellem amphotericin B, der er komplekseret med fosfolipiderne i ABELCET®, og amphotericin B, der ikke er komplekseret.
Farmakokinetikken af amphotericin B efter indgift af ABELCET® er ikke-lineær. Fordelingsvolumen og clearance fra blodet stiger med stigende dosis af ABELCET® , hvilket resulterer i mindre end proportionale stigninger i blodkoncentrationerne af amphotericin B over et dosisinterval på 0,6-5 mg/kg/dag. Farmakokinetikken for amphotericin B i fuldblod efter indgift afABELCET® og amphotericin B desoxycholat er:
Farmakokinetiske parametre for amphotericin B i fuldblod hos patienter, der har fået flere doser af ABELCET® eller amphotericin B desoxycholat
| Farmakokinetiske parametre | ABELCET® 5 mg/kg/dag i 5-7 dage Middel ± SD | Amfotericin B 0.6 mg/kg/dag i 42 dagea Middel ± SD |
| Peakkoncentration ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Koncentration ved slutningen af doseringsintervallet (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Areal under blodkoncentrations-tidskurve (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 436.0.± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| Apparent fordelingsvolumen (Vdarea) (L/kg) | 131.0.± 57.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) |
| Terminal Eliminationshalveringstid (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.9 (n=5) |
| Mængde udskilt i urinen i løbet af 24 timer efter sidste dosis (% af dosis) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Data fra patienter med mucokutan leishmaniasis. Infusionshastigheden var 0,25 mg/kg/h. b Data fra undersøgelser hos patienter med cytologisk bevist cancer, der behandles med kemoterapi, eller neutropeniske patienter med formodet eller påvist svampeinfektion. Infusionshastigheden var 2,5 mg/kg/h. c Data fra patienter med mucokutan leishmaniasis. Infusionshastigheden var 4 mg/kg/h. d Procentdel af dosis udskilt i 24 timer efter sidste dosis. |
||
Det store fordelingsvolumen og den høje clearance fra blodet af amphotericin B efter indgift af ABELCET® afspejler sandsynligvis optagelsen i vævene. Den lange terminale eliminationshalveringstid afspejler sandsynligvis en langsom omfordeling fra væv. Selv om amphotericin B udskilles langsomt, er der kun en lille ophobning i blodet efter gentagen dosering. AUC for amphotericin B steg med ca. 34 % fra dag 1 efter indgift af ABELCET® 5 mg/kg/dag i 7 dage. Effekten af køn eller etnicitet på farmakokinetikken af ABELCET® er ikke blevet undersøgt.
Tvævkoncentrationer af amphotericin B er blevet opnået ved obduktion fra en hjertetransplanteret patient, som fik tre doser ABELCET® på 5.3 mg/kg/dag:
Koncentration i humane væv
| Organ | Amphotericin B Tvævskoncentration (μg/g) |
| Spleen | 290.0 |
| Lunge | 222,0 |
| Liver | 196,0 |
| Lymphknude | 7.6 |
| Nyre | 6,9 |
| Hjerte 0 | |
| Hjerne | 1.6 |
Dette fordelingsmønster er i overensstemmelse med det, der blev observeret i prækliniske undersøgelser hos hunde, hvor de største koncentrationer af amphotericin B efter indgivelse af ABELCET® blev observeret i lever, milt og lunge; forholdet mellem vævskoncentrationer af amphotericin B og dets biologiske aktivitet, når det indgives som ABELCET®, er imidlertid ukendt.
Speciale befolkningsgrupper
Hepatisk svækkelse
Indvirkningen af leversvækkelse på disponeringen af ABELCET® er ikke kendt.
Nyreinsufficiens
Indvirkningen af nyreinsufficiens på disponeringen af ABELCET® er ikke kendt. Virkningen af dialyse på elimineringen af ABELCET® er ikke blevet undersøgt; amphotericin B fjernes dog ikke ved hæmodialyse, når det administreres som amphotericin B desoxycholat.
Pædiatriske og ældre patienter
Den farmakokinetiske og farmakodynamiske effekt hos pædiatriske patienter (≤16år) og ældre patienter (≥65 år) er ikke blevet undersøgt.
Beskrivelse af kliniske undersøgelser
Svampeinfektioner
Data fra 473 patienter blev samlet fra tre åbne undersøgelser, hvor ABELCET® blev leveret til behandling af patienter med invasive svampeinfektioner, som af deres læger blev vurderet til at være fraværsdygtige over for eller intolerante over for konventionel amphotericin B, eller som havde præeksisterende nefrotoksicitet.Resultaterne af disse undersøgelser viste, at ABELCET® er effektivt til behandling af invasive svampeinfektioner som andenlinjebehandling.
Patienterne blev af deres individuelle læge defineret som værende refraktære over for eller utilstrækkelige til konventionel amfotericin B-behandling baseret på en samlet klinisk vurdering efter at have modtaget en samlet minimumsdosis på 500 mg amfotericin B. Nefrotoksicitet blev defineret som et serumkreatinin, der var steget til >2,5mg/dL hos voksne og >1,5 mg/dL hos pædiatriske patienter, eller en kreatininclearance på <25 mL/min, mens de modtog konventionel amphotericin B-behandling.
Af de 473 patienter blev fire patienter indskrevet mere end én gang; hver enkelt indskrivning bidrog separat til nævneren. Medianalderen var 39 år (interval på <1 til 93 år); 307 patienter var mænd og 166 kvinder. Patienterne var kaukasiske (381, 81 %), afroamerikanske (41, 9 %), latinamerikanske (27, 6 %), asiatiske (10,2 %) og forskellige andre racer (14, 3 %). Medianen for det neutrofile basaltal var 4.000 PMN/mm3; heraf havde 101 (21%) et basaltal af neutrofile <500/mm3 .
To hundrede og 82 patienter af de 473 patienter blev anset for at kunne evalueres med hensyn til respons på terapien; de øvrige 191 patienter blev udelukket på grund af ubekræftet diagnose, forvirrende faktorer, samtidig systemisk svampedræbende behandling eller fordi de modtog 4 doser eller mindre af ABELCET® . For værdifulde patienter blev følgende svampeinfektioner behandlet (n=282): aspergillose (n=111), candidiasis (n=87), zygomycosis (n=25), cryptococcosis (n=16) og fusariosis (n=11). Der var færre end 10 evaluerbare patienter for hver af flere andre svampearter, der blev behandlet.
For hver type svampeinfektion, der er anført ovenfor, var der nogle patienter, der blev behandlet med succes. I mangel af kontrollerede undersøgelser er det imidlertid ukendt, hvordan responset ville have været sammenlignet med enten fortsættelse af konventionel amphotericin B-behandling eller brug af alternative svampemidler.
Renalfunktion
Patienter med aspergillose, der indledte behandling med ABELCET® , når serumkreatinin var over 2.5 mg/dL oplevede et fald i serumkreatinin under behandlingen (figur 1).Serumkreatininniveauet var også lavere under behandling med ABELCET® sammenlignet med serumkreatininniveauet hos patienter, der blev behandlet med konventionelt amphotericin B i en retrospektiv historisk kontrolundersøgelse. Meningsfuld statistisk testning af forskellene mellem disse to grupper er udelukket, da disse data blev opnået fra to separate undersøgelser.
Figur 1: Ændringer i gennemsnitlig serumkreatinin over tid
Patienter med aspergillose og serumkreatinin >2.5 mg/dL ved baseline
= Antal patienter på hvert tidspunkt.
Bemærk: Disse kurver repræsenterer ikke det kliniske forløb for en given patient, men for en åben kohorte af patienter.
Figur 2: Ændringer i gennemsnitligt serumkreatinin over tid
Patienter med svampeinfektioner og serumkreatinin >2.5 mg/dL ved baseline
= Antal patienter på hvert tidspunkt.
Bemærk: Disse kurver repræsenterer ikke det kliniske forløb for en given patient, men for en åben kohorte af patienter.
I et randomiseret studie af ABELCET® til behandling af invasiv candidiasis hos patienter med normal baseline nyrefunktion var forekomsten af nefrotoksicitet signifikant mindre for ABELCET® i en dosis på 5 mg/kg/dag end for konventionelt amphotericin B i en dosis på 0.7 mg/kg/dag.
På trods af generelt mindre nefrotoksicitet af ABELCET® observeret ved en dosis på 5 mg/kg/dag sammenlignet med konventionel amphotericin B-behandling ved et dosisinterval på 0,6-1 mg/kg/dag, kan der stadig observeres dosisbegrænsende nyretoksicitet med ABELCET® . Nyretoksicitet ved doser på mere end 5 mg/kg/dag afABELCET® er ikke blevet formelt undersøgt.