Abnormal screening af nyfødte for medfødte stofskiftefejl

Hvordan kan du være sikker på, at din patient har en medfødt stofskiftefejl? Hvad er de typiske fund for denne sygdom?

Baggrund: Traditionel screening af nyfødte og udvidet screening af nyfødte for sjældne medfødte fejl i stofskiftet

Traditionel screening af nyfødte (før screening via tandem-massespektroskopi ) omfatter følgende forhold:

Stofskifteforstyrrelser (phenylketonuri , galaktosæmi, biotinidasemangel)

Genetiske forstyrrelser (cystisk fibrose, glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel)

Endokrine forstyrrelser (medfødt hypothyrodisme, medfødt binyrebarkhypoplasi)

Hæmoglobinopatier (thalassemias, seglcellesygdom)

Infektiøse lidelser (toxoplasmose, HIV)

Den udvidede screening af nyfødte i USA omfatter et anbefalet kernepanel af 29 lidelser og yderligere 25 betingede lidelser, der kan påvises hos nyfødte (traditionelle metoder og MS/MS):

Aminosyresygdomme (PKU, ahornsirup urinsygdom, tyrosinæmier, homocystinuri, citrullinæmi )

Fedtsyreoxidationsforstyrrelser (mellemkædet acyl-CoA-dehydrogenase, langkædet 3-hydroxyacyl-CoA, meget langkædet acyl-CoA-dehydrogenase, carnitin-acylcarnitin translokasemangel)

Organiske syreforstyrrelser (methylmalonacidæmi, proprionacidæmi, glutarsyreæmier, 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylasemangel)

Hvordan foretages screening af nyfødte? Hvorfor er det vigtigt at foretage screening af nyfødte på det anbefalede tidspunkt?

Screening af nyfødte for arvelige og behandlelige sygdomme begyndte i 1960’erne (1962 blev screening for PKU indført). I USA kontrolleres og finansieres screening af nyfødte af delstaterne. Delstaternes lovgivende forsamlinger er ansvarlige for at bevilge midler eller tillade gebyrer for at gøre screening af nyfødte mulig. Omfanget af lovgivningens inddragelse i screening af nyfødte varierer. I nogle tilfælde er panelet af sygdomme, der screenes for, fastsat i statens love, mens det i andre tilfælde er statens sundhedsministerium eller en anden enhed, der har beføjelse til at ændre panelet.

Testning til screening af nyfødte udføres almindeligvis på fuldblodsprøver (blodplet fra hælpind), der er indsamlet på specielt designet filterpapir. Filterpapiret er typisk knyttet til en formular, der indeholder de krævede oplysninger om spædbarnet og forældrene, herunder fødselsdato og -tidspunkt, køn, dato og tidspunkt for prøveudtagning samt spædbarnets vægt og gestationsalder. Formularen bør også indeholde oplysninger om, hvorvidt barnet har modtaget en blodtransfusion eller yderligere ernæring (total parenteral ernæring).

De fleste stater kræver, at der indsamles screeningsprøver fra alle nyfødte, medmindre forældrene eller den juridiske værge skriftligt fravælger processen. Prøverne kan indsamles på hospitalet, på fødeklinikken eller af jordemødre (hjemmefødsler). Ideelt set bør der indsamles prøver til screening af nyfødte fra spædbarnet efter 24-48 timer (første screening) og eventuelt igen 1-2 uger efter fødslen (denne anden screening er i øjeblikket kun obligatorisk i 9 amerikanske stater)

Tidspunktet for indsamling af prøver er ekstremt vigtigt for korrekt testning. Selv om enzymdefekter hos den nyfødte kan identificeres lige efter fødslen, kræver påvisning af IEM’er ved unormale metabolitniveauer, som f.eks. i PKU og ahornsirupurinsygdom, at der er en ophobning af metabolitter, hvilket typisk ikke sker før efter en periode med proteinindtagelse eller fastende. Hvis der opsamles for tidligt, kan man overse IEM. Men hvis den indsamles og sendes for sent, kan patienten allerede være symptomatisk, før resultaterne af nyfødt screening foreligger.

Hvorfor er udvidet nyfødt screening så vigtig for at opdage medfødte stofskiftefejl? Hvad er årsagen til, at mange medfødte stofskiftefejl udvikles i den nyfødte periode?

Målet med screening af nyfødte er at identificere spædbørn, der ser sunde ud ved fødslen, men som er ramt af forhold, der kan behandles, og som kan forårsage alvorlig sygdom eller død. Med pålidelig tidlig påvisning kan disse tilstande behandles, før den nyfødte eller spædbarnet får alvorlige medicinske komplikationer, hvoraf nogle kan være irreversible.

Og uden nyfødt screening eller en kendt tidligere påvirket person i en familie (positiv familiehistorie), der udløser en genetisk undersøgelse, identificeres IEM’er i de fleste tilfælde først, når en patient får symptomer. Selv om mange IEM’er (mildere former) kan vise sig senere i spædbarnsalderen, i barndommen eller endog i den tidlige ungdom, indikerer den akutte debut i nyfødteperioden eller den tidlige barndom mere alvorlige og ofte livstruende former.

De fleste IEM’er er vanskelige at påvise (ved biokemisk testning) hos et sundt, velernæret barn. Begyndelsen af symptomer er oftest forbundet med “metabolisk stress”, dvs. forlænget faste, øget proteinindtagelse og sygdom med feber, opkast/diarré eller nedsat oral indtagelse (“katabolisk tilstand”).

Fødsel i almindelighed (tab af maternel/placental ressource af ernæring og clearance), fødselskomplikationer (åndedrætsbesvær, ernæringsproblemer, infektion), manglende modermælksforsyning og øget proteinindtagelse kan betragtes som metabolisk stress; det resulterer typisk i, at en nyfødt i risiko (ramt af en alvorlig IEM) udviser tidlige, ofte uspecifikke symptomer (nedsat årvågenhed/aktivitet, nedsat appetit/indtagelse, opkast, sløvhed og manglende reaktionsevne). Når forældre eller sundhedsplejersker overser disse tegn, forværres processen og kan meget hurtigt udvikle sig til koma, organsvigt og død.

Hvordan meddeles positive/abnorme resultater af screening af nyfødte til sundhedsplejersken eller til forældrene? Hvad er konsekvenserne for familierne i tilfælde af falsk-positive resultater af screening af nyfødte?

Målet med screening af nyfødte er at indberette unormale resultater inden for kort tid. Hvis screeningen af nyfødte er normal, sendes en papirrapport til det indleverende hospital eller lægepraksis. Hvis der findes en abnormitet, begynder medarbejdere fra det ansvarlige statslige organ at forsøge at kontakte den læge, det hospital og/eller den vuggestue, der er anført på screeningskortet for nyfødte, pr. telefon. I mange stater i USA underrettes den relevante speciallæge samtidig, så der kan arrangeres en evaluering hos den primære sundhedsplejerske eller hos speciallægen, og der kan iværksættes forebyggende behandling og bekræftelsesprøver.

På grund af den sandsynlige angst, som forældrene til en nyfødt får ved at modtage et opkald om et unormalt screeningsresultat for nyfødte, er det ofte tilrådeligt at lade den primære sundhedsplejerske (som typisk har et etableret læge-patient-forhold) videregive oplysningerne og foreslå, at der følges op med specialisten for eventuelle spørgsmål. Et af stofskiftespecialistens ansvar er at identificere falsk-positive resultater ved at gentage testene eller ved at anvende en anden metode eller et andet laboratorium (konfirmatorisk testning).

Hvilke laboratorieundersøgelser bør du anmode om for at hjælpe med at bekræfte diagnosen? Hvordan skal du fortolke resultaterne?

Et meget vigtigt aspekt af screening af nyfødte for IEM’er ved hjælp af MS/MS er den vilkårlige fastsættelse af tærskelværdier for positiv rapportering. I mange recessive metaboliske lidelser er der et betydeligt overlap af biokemiske markørniveauer mellem heterozygote bærere og homozygote berørte individer. Problemet består i at sikre maksimal følsomhed for påvisning af ægte positive resultater (berørte personer i risiko) i forhold til at begrænse antallet af falske positive resultater (ikke-påvirkede personer, der markerer sig positivt ved screening). Mange stater i USA har varierende rapporteringstærskler under 100 % følsomhed, hvilket betyder, at ægte positive resultater vil blive overset, og at nogle uberørte bærere vil blive rapporteret som unormale.

Det er af afgørende betydning at kommunikere begrænsningerne ved screening af nyfødte til forældrene til en nyfødt med et unormalt resultat, da mange familier sætter lighedstegn mellem et positivt screeningsresultat og en sikker diagnose. I de fleste tilfælde afslører bekræftende testning af et positivt resultat af screening af nyfødte et falsk-positivt resultat. For at mindske den følelsesmæssige stress for forældrene, men også for at optimere behandlingen af spædbørn med sandt positive resultater, bør der straks iværksættes konfirmatorisk testning.

Med få undtagelser (glutarsyreæmi type I, nonketotisk hyperglycinæmi) kan bekræftelse eller udelukkelse af formodede IEM’er opnås ved at opnå kvantitative serumaminosyreniveauer, niveauer af organiske syrer i urinen, en plasmaacylcarnitinprofil eller ved kvantitativ bestemmelse af sygdomsspecifikke metabolitter (PKU, galactosæmi). I nogle tilfælde er det nødvendigt med enzymatiske undersøgelser eller molekylær testning (DNA-analyse) for endeligt at udelukke en lidelse eller bekræfte en specifik undertype.

Kunne billeddannende undersøgelser være nyttige? I så fald hvilke?

Og selv om billeddannelsesundersøgelser typisk ikke er nyttige til bekræftelse af en specifik IEM, kan visse undersøgelser (hjernemagnetisk resonansbillede/magnetisk resonansspektroskopi, ultralydsundersøgelse af leveren) øge den generelle mistanke om en metabolisk lidelse, indikere igangværende skader i centralnervesystemet og give mulighed for korrelation, afhængigt af IEM’s sværhedsgrad.

Billedundersøgelser spiller en vigtig rolle ved fastlæggelse af en patients baseline-status, ved overvågning af komplikationer af en identificeret/mistænkt IEM eller ved vurdering af respons på behandling.

Bekræftelse af diagnosen

Kliniske beslutningsalgoritmer for udvidet screening af nyfødte blev udviklet af American College of Medical Genetics (ACMG), som anbefaler passende opfølgning/bekræftende testning og behandling for markører (analytter), der anvendes i screeningen. For hver markør er der (1) et handlingsark, der beskriver de kortsigtede handlinger, som en sundhedsperson bør følge i forbindelse med kommunikation med familien og fastlæggelse af de passende skridt i opfølgningen af det spædbarn, der har fået positive resultater ved screening, og (2) en algoritme, der giver en oversigt over de grundlæggende skridt, der er involveret i fastlæggelsen af den endelige diagnose hos spædbarnet.

Hvis du er i stand til at bekræfte, at patienten har en medfødt stofskiftefejl, hvilken behandling skal så iværksættes?

For kronisk langtidsbehandling/management af bekræftede IEM’er henvises til det kapitel, der beskriver den specifikke lidelse. Akut behandling af en formodet eller bekræftet IEM er, med få undtagelser (se nedenfor), baseret på to principper:

Undergå en katabolisk tilstand (dvs. faste) hos patienten ved at tilvejebringe tilstrækkeligt med kalorier. Hvis patienten har ernæringsproblemer eller nedsat oral indtagelse, kan dette fortrinsvis opnås ved at give intravenøs glukose (glukoseinfusionshastighed på 10-12 mg/kg/min for en nyfødt og 8-10 mg/kg/min for spædbørn). En høj GIR skal opretholdes, og det kan være nødvendigt at titrere de deraf følgende forhøjede blodglukoseværdier med insulin,

Reducer den ernæringsmæssige komponent, der er påvirket af den metaboliske mangel (enzymatisk blokering). Dette kræver oftest en reduktion af protein i kosten eller et skift til en anden proteinkilde end modermælk (i det mindste i den akutte fase). Det kan være hensigtsmæssigt at suspendere proteinindtagelsen i 24 timer, indtil diagnosen er bekræftet, især hvis patienten præsenterer sig symptomatisk, før resultaterne af nyfødtescreeningen foreligger. Desuden bør der iværksættes ernæringstilskud og vitaminer (f.eks, carnitin, arginin, folat, vitamin B12 eller tetrahydrobiopterin) eller specifikke lægemidler kan være nødvendige.

Visse organiske syreurias og urinstofcyklusdefekter præsenteres typisk med høje ammoniakniveauer, hvilket kan kræve ammoniakfangere, og dialyse bør muligvis overvejes for at forhindre skader på centralnervesystemet.

►Vigtigt: Hvis patienten reagerer negativt på en høj GIR ved at få kramper eller alvorlig mælkesyreacidose, skal defekter i de mitokondrielle respiratoriske kædeenzymer, pyruvatdehydrogenasemangel eller citrinmangel overvejes. Det skal bemærkes, at disse stofskiftesygdomme typisk ikke identificeres ved udvidet screening af nyfødte, og at de ofte kræver reduktion af kulhydrat/glukoseindtaget.

Specifikke interventioner for udvalgte metaboliske lidelser:

PKU: phenylalanin-restriktiv diæt (metabolisk modermælkserstatning + modermælk)

Galaktosæmi: omgående skift til en laktosefri modermælkserstatning

Tyrosinæmi type I: nitisinon (også kaldet NTBC) og en phenylalanin- + tyrosin-begrænset diæt

Methylmalonsyreæmi og cobalaminforstyrrelser: B12-vitamin- og proteinrestriktion

Glutarsyreuræmi: Arginin- og lysinfattig formel, carnitin

Urea cyklusforstyrrelser: arginin eller citrullin, proteinrestriktion

Biotinidasemangel/holocarboxylasemangel: biotin

Nonketotisk hyperglycinæmi: natriumbenzoat (valgfrit: dextromethorphan)

Hvad er beviserne for, at tidlig påvisning og behandling har en positiv indvirkning på resultatet af medfødte stofskiftefejl?

I 2006 bestilte Maternal and Child Health Bureau ACMG til at samle et ekspertpanel til at skitsere en proces for standardisering af resultater og retningslinjer for statslige screeningprogrammer for nyfødte og til at definere ansvaret for indsamling og evaluering af resultatdata, herunder et anbefalet ensartet panel af tilstande, der skal indgå i statslige screeningprogrammer for nyfødte. Resultaterne blev offentliggjort i Genetics in Medicine, ACMG’s officielle tidsskrift.

Panelet (repræsentanter fra forskellige områder inden for subspeciallægevidenskab og primær pleje, sundhedspolitik, lovgivning, folkesundhed og forbrugere) identificerede 29 tilstande, for hvilke screening bør være obligatorisk, baseret på indsamling af ekspertudtalelser og gennemgang af den tilgængelige videnskabelige litteratur om effektiviteten af screening af nyfødte. Yderligere 25 tilstande blev identificeret, fordi de indgår i differentialdiagnosen af en tilstand i kernepanelet, fordi de er klinisk betydningsfulde og afsløres med screeningsteknologi, men mangler en effektiv behandling, eller fordi de repræsenterer tilfældige fund, for hvilke der er potentiel klinisk betydning.

Nyttige online links

Sahai, I, Marsden, D. “Newborn screening”. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. “Standardizing newborn screening results for health information exchange”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. “Current status of newborn screening: decision-making about the conditions to include in screening programs”. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. “Newborn DNA samples to be destroyed”. 2009.

ACMG ACT-ark og konfirmationsalgoritmer. 2001.

Løbende kontroverser om ætiologi, diagnose og behandling

Nyfødte screeningstest er blevet genstand for politisk kontrovers i det seneste årti. Indførelse af MS/MS-screening kræver ofte en betragtelig forhåndsudgift. Når stater vælger at køre deres egne programmer, kan de indledende omkostninger til udstyr, uddannelse og nyt personale være betydelige. Penge, der bruges til disse programmer, kan reducere de ressourcer, der er til rådighed for andre potentielt livreddende programmer.

Udvidet screening af nyfødte møder også modstand blandt nogle sundhedsplejersker, som er bekymrede for, at der måske ikke er effektiv opfølgning og behandling til rådighed for nogle af de sjældne IEM’er, der påvises, og at falsk-positive resultater på screeningstest kan forårsage betydelig skade for familierne.

De offentlige myndigheders indsamling og opbevaring af blod- eller DNA-prøver under den rutinemæssige blodscreening af nyfødte har givet anledning til bekymring om beskyttelsen af disse private helbredsoplysninger. Det blev afsløret, at staten Texas havde indsamlet og opbevaret blod- og DNA-prøver fra millioner af nyfødte uden forældrenes viden eller samtykke. Disse prøver blev derefter brugt af staten til genetiske eksperimenter og til at oprette en database til at katalogisere alle prøver fra nyfødte.