Den unge digters lærde stille liv blev afbrudt af borgerkrigen; han sluttede sig varmt til den royalistiske side. Han blev medlem af Trinity College i Cambridge, men blev smidt ud af parlamentet i 1643. Han tog til Oxford, hvor han nød Lord Falklands venskab og blev under tumulten kastet ind i selve den kongelige families personlige tillid.
Efter slaget ved Marston Moor fulgte han dronningen til Paris, og det således påbegyndte eksil varede i tolv år. Denne periode blev næsten udelukkende brugt i den kongelige tjeneste, “idet han tog del i den kongelige families lidelser eller arbejdede i deres anliggender. Til dette formål foretog han adskillige farlige rejser til Jersey, Skotland, Flandern, Nederlandene eller andre steder, hvor kongens problemer krævede hans tilstedeværelse. Men det vigtigste vidnesbyrd om hans troskab var den møjsommelige tjeneste, han gjorde for at opretholde den konstante korrespondance mellem den afdøde konge og dronningen, hans hustru. I denne tungtvejende tillid opførte han sig med utrættelig integritet og uanfægtet hemmelighedsfuldhed; for han krypterede og dechifrerede med sin egen hånd størstedelen af alle de breve, der passerede mellem deres majestæter, og forvaltede en enorm intelligens i mange andre dele, som i nogle år tilsammen optog alle hans dage og to eller tre nætter hver uge.”
På trods af disse anstrengelser afstod han ikke fra litterær virksomhed. I sit eksil stødte han på Pindaras værker og besluttede sig for at gengive deres ophøjede lyriske lidenskab på engelsk. Cowley misforstod imidlertid Pindars metriske praksis, og derfor afspejler hans gengivelse af den pindariske odeform på engelsk ikke nøjagtigt Pindars poetik. Men på trods af dette problem var Cowleys brug af iambiske linjer af uregelmæssig længde, mønster og rimskema meget indflydelsesrig og er stadig kendt som engelsk “Pindarick” Ode eller Irregular Ode. En af de mest berømte oder skrevet efter Cowley i den pindariske tradition er Wordsworths “Ode: Intimations of Immortality”.
I samme periode beskæftigede Cowley sig med at skrive en historie om borgerkrigen (som først blev udgivet i sin helhed i 1973). I forordet til sine Digte fra 1656 nævnte Cowley, at han havde færdiggjort tre bøger af et episk digt om borgerkrigen, men havde efterladt det ufærdigt efter det første slag ved Newbury, da den royalistiske sag begyndte at tabe betydeligt terræn. I forordet angav Cowley, at han havde destrueret alle eksemplarer af digtet, men dette var ikke helt sandt. I 1697, tolv år efter Cowleys død, blev der udgivet en forkortet udgave af den første bog af digtet med titlen A Poem on the Late Civil War. Man antog, at resten af digtet faktisk var blevet ødelagt eller gået tabt indtil midten af det 20. århundrede, da forskeren Allan Pritchard opdagede den første af to bevarede manuskriptkopier af hele digtet blandt Cowper-familiens papirer. Således blev de tre færdige bøger af Cowleys store (om end ufærdige) engelske epos, The Civill Warre (også stavet “The Civil War”), endelig udgivet i sin helhed for første gang i 1973.
I 1647 udkom en samling af hans kærlighedsvers med titlen The Mistress, og året efter udkom et bind af elendige satirer, The Four Ages of England, under hans navn, med hvis komposition han ikke havde noget at gøre. På trods af tidens problemer, der var så fatale for poetisk berømmelse, voksede hans omdømme støt, og da han ved sin tilbagevenden til England i 1656 udgav et bind med sine samlede poetiske værker, fandt han sig uden rivaler i offentlighedens agtelse. Dette bind indeholdt de allerede nævnte senere værker, Pindarique Odes, Davideis, The Mistress og nogle Miscellanies. Blandt de sidstnævnte findes Cowleys mest vitale stykker. Denne del af hans værker indledes med den berømte aspiration:
“Hvad skal jeg gøre for at blive kendt for evigt, Og gøre den kommende tidsalder til min egen?”
Det indeholder elegier om Wotton, Vandyck, Falkland, William Hervey og Crashaw, hvoraf de to sidste er blandt Cowleys fineste digte, strålende, klangfulde og originale; den morsomme ballade The Chronicle, der giver et fiktivt katalog over hans formodede elskov; forskellige gnomiske stykker; og nogle charmerende parafraser fra Anakreon. De Pindarique Odes indeholder vægtige linjer og passager, begravet i uregelmæssige og uharmoniske masser af moralsk ordkløveri. Ikke mere end en eller to er gode hele vejen igennem, men der kan let høstes en hel buket skønheder fra dem. De lange kadencer fra Alexandrinerne, hvormed de fleste strofer afsluttes, fortsatte med at give genlyd i engelsk poesi fra Dryden og ned til Gray, men selve Oderne, som af digterens samtidige blev fundet uklare, faldt straks i miskredit. Det skal også bemærkes, at udgaven fra 1656 indeholder den berygtede passage, hvor Cowley afviser sin loyalitet over for kronen: “men når slagets hændelse og Guds uforklarlige vilje har afgjort kontroversen, og vi har underkastet os Erobrerens betingelser, må vi lægge vores penne såvel som vores våben ned, vi må marchere ud af vores sag selv og nedlægge den, såvel som vores egne byer og slotte, alle de værker og befæstninger, hvormed vi forsvarede den, og alle de værker og befæstninger, som vi forsvarede den med vid og fornuft. Vi bør ikke sikkert begynde at genoplive mindet om de tider og handlinger, for hvilke vi har modtaget en generalamnesti som en tjeneste fra sejrherren. Sandheden er, at hverken vi eller de burde ved Repræsentation af Steder og Billeder skabe en Slags Kunstig Erindring om disse Ting, hvor vi er bundet til ligesom Themistokles at begære Glemmernes Kunst.”
The Mistress var tidens mest populære poetiske Læsning, og er nu det mindst læste af alle Cowleys Værker. Det var det sidste og mest voldsomme udtryk for det 17. århundredes amatøragtige affekt, en affekt, som havde været udholdelig hos Donne og andre tidlige forfattere, fordi den havde været bærer af oprigtige følelser, men som var uudholdelig hos Cowley, fordi den hos ham ikke repræsenterede andet end en overfladisk øvelse, en ren opvisning i litterær kalisthenik. Han synes at have været af koldt eller i det mindste af et sky sind; i lyset af disse udførligt erotiske bind får vi at vide, at han til sine dages ende aldrig tog mod til sig og talte om kærlighed til en eneste kvinde i det virkelige liv. “Leonora” i The Chronicle siges at have været den eneste kvinde, han nogensinde elskede, og hun giftede sig med broderen til hans biograf, Sprat.