ABT-737

ABT-737 er et lille molekylært lægemiddel, der hæmmer Bcl-2 og Bcl-xL, to medlemmer af Bcl-2-familien af evolutionært bevarede proteiner, der deler Bcl-2-homologi (BH)-domæner. Det blev først udviklet som en potentiel kræftkemoterapi, men blev efterfølgende identificeret som et senolytikum (et lægemiddel, der selektivt inducerer celledød i senescente celler).

ABT-737

Navne
IUPAC-navn 4-{4–1-piperazinyl}-N-amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamid
Identifikatorer
	852808-04-9
3D-model (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII	Z5NFR173NV
CompTox Dashboard (EPA)
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Egenskaber
	C42H45ClN6O5S2
Molarmasse	813.43 g-mol-1
Medmindre andet er angivet, er dataene angivet for materialer i deres standardtilstand (ved 25 °C , 100 kPa).
Infobox-referencer

Bcl-2-familien er mest kendt for deres regulering af apoptose, en form for programmeret celledød, ved mitokondriet; Bcl-2 og Bcl-xL er anti-apoptotiske proteiner. Da mange kræftformer har mutationer i disse gener, der gør det muligt for dem at overleve, begyndte forskerne i 1990’erne at arbejde på at udvikle lægemidler, der kunne hæmme denne vej. ABT-737 var et af de tidligste af en række lægemidler, der blev udviklet af Abbott Laboratories (nu Abbvie) til at angribe denne vej, baseret på deres opløsning af 3D-strukturen af Bcl-xL og undersøgelser ved hjælp af højfelds opløsningskernemagnetisk resonans (NMR), der afslørede, hvordan BH-domænerne i disse proteiner interagerede med deres mål.

ABT-737 var bedre end tidligere BCL-2-hæmmere på grund af dets højere affinitet for Bcl-2, Bcl-xL og Bcl-w. In vitro-undersøgelser viste, at primære celler fra patienter med B-celle-maligniteter er følsomme over for ABT-737. I dyremodeller forbedrede det overlevelsen, forårsagede tumorregression og helbredte en høj procentdel af musene. I prækliniske undersøgelser, hvor der blev anvendt xenografts af patienter, viste ABT-737 effektivitet til behandling af lymfom og andre blodkræftformer.

Bedrøveligvis er ABT-737 ikke biotilgængeligt efter oral indgivelse, hvilket førte til udvikling af navitoclax (ABT-263) som et oralt tilgængeligt derivat med lignende aktivitet på småcellet lungekræft (SCLC) cellelinjer. Navitoclax gik ind i kliniske forsøg og viste sig lovende i hæmatologiske kræftformer, men blev standset, da det viste sig at forårsage trombocytopeni (alvorligt tab af blodplader), som man opdagede skyldtes blodpladernes behov for Bcl-xL for at overleve.

Derpå blev det rapporteret, at ABT-737 specifikt inducerer apoptose i senescente celler in vitro og i musemodeller.