Aceon

VARSLER

Inkluderet som en del af af afsnittet “FORSVARSLER”

FORSVARSLER

Anafylaktoide og muligvis relaterede reaktioner

Formentlig fordi angiotensin-konverterende enzymhæmmere påvirker metabolismen af eicosanoider og polypeptider, herunder endogent bradykinin, kan patienter, der får ACE-hæmmere (herunder ACEON), være udsat for en række bivirkninger, hvoraf nogle er alvorlige. Sorte patienter, der modtager ACE-hæmmere, har en højere forekomst af angioødem sammenlignet med ikke-sorte patienter.

Angioødem i hoved og hals

Angioødem i ansigt, ekstremiteter, læber, tunge, glottis eller larynx er blevet rapporteret hos patienter behandlet med ACE-hæmmere, herunder ACEON (0,1 % af patienter behandlet med ACEON i kliniske forsøg i USA). Angioødem i forbindelse med involvering af tungen, glottis eller larynx kan være dødeligt. I sådanne tilfælde skal behandlingen med ACEON straks afbrydes og observeres, indtil hævelsen forsvinder. Når involvering af tungen, glottis eller larynx synes at kunne forårsage luftvejsobstruktion, skal der straks gives passende behandling, såsom subkutan adrenalinopløsning 1:1000 (0,3 til 0,5 ml).

Patienter, der samtidig tager mTOR-hæmmere (f.eks, temsirolimus) behandling eller en neprilysinhæmmer kan have øget risiko for angioødem .

Intestinalt angioødem

Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med ACE-hæmmere. Disse patienter præsenterede sig med mavesmerter (med eller uden kvalme eller opkastning); i nogle tilfælde var der ingen forhistorie om angioødem i ansigtet, og C-1 esterase-niveauerne var normale. Angioødemet blev diagnosticeret ved procedurer, herunder abdominal CT-scanning eller ultralyd, eller ved operation, og symptomerne forsvandt efter ophør med ACE-hæmmeren. Intestinal angioødem bør indgå i differentialdiagnosen hos patienter på ACE-hæmmere, der præsenterer sig med abdominale smerter.

Hypotension

ACEON kan forårsage symptomatisk hypotension. ACEON har været forbundet med hypotension hos 0,3 % af ukomplicerede hypertensive patienter i amerikanske placebokontrollerede forsøg. Symptomer relateret til ortostatisk hypotension blev rapporteret hos yderligere 0,8 % af patienterne.

Symptomatisk hypotension er mest sandsynlig hos patienter, der har været volumen- eller saltdepleteret som følge af langvarig diuretikabehandling, saltrestriktion i kosten, dialyse, diarré eller opkastninger.

ACE-hæmmere kan forårsage overdreven hypotension og kan være forbundet med oliguri eller azotæmi og sjældent med akut nyresvigt og død.

Hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulær sygdom kan et for stort blodtryksfald resultere i et myokardieinfarkt eller en cerebrovaskulær ulykke.

Hos patienter med risiko for overdreven hypotension skal ACEON-behandling påbegyndes under meget nøje lægelig overvågning. Patienterne skal følges nøje i de første to ugers behandling og hver gang dosis af ACEON og/eller diuretikum øges.

Hvis der opstår overdreven hypotension, skal patienten straks anbringes i rygliggende stilling og om nødvendigt behandles med en intravenøs infusion af fysiologisk saltvand. ACEON-behandlingen kan normalt fortsættes efter genoprettelse af volumen og blodtryk.

Neutropeni/Agranulocytose

ACE-hæmmere har været forbundet med agranulocytose og knoglemarvsdepression, hyppigst hos patienter med nedsat nyrefunktion, især patienter med en kollagen vaskulær sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus eller sklerodermi.

Fetaltoksicitet

Graviditetskategori D

Anvendelse af lægemidler, der virker på renin-angiotensinsystemet i andet og tredje trimester af graviditeten, reducerer den føtale nyrefunktion og øger den føtale og neonatale morbiditet og død. Den deraf følgende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skeletdeformationer. Potentielle neonatale bivirkninger omfatter kraniehypoplasi, anuri, hypotension, nyresvigt og død. Når graviditet er påvist, skal ACEON afbrydes hurtigst muligt .

Hæmmelse af nyrefunktionen

Som følge af hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan ændringer i nyrefunktionen forventes hos modtagelige personer. Nyrefunktionen bør overvåges regelmæssigt hos patienter, der modtager ACEON , .

På patienter med svær kongestiv hjertesvigt, hvor nyrefunktionen kan afhænge af aktiviteten af renin-angiotensinaldosteronsystemet, kan behandling med ACE-hæmmere, herunder ACEON, være forbundet med oliguri, progressiv azotæmi og, sjældent, akut nyresvigt og død.

I hypertensive patienter med unilateral eller bilateral nyrearterie stenose kan der forekomme stigninger i blodurinstofnitrogen og serumkreatinin; normalt reversible ved seponering af ACE-hæmmeren. Hos sådanne patienter bør nyrefunktionen overvåges i de første uger af behandlingen.

En del ACEON-behandlede patienter har udviklet mindre og forbigående stigninger i blodurinstofnitrogen og serumkreatinin, især hos dem, der samtidig behandles med et diuretikum.

Hyperkaliæmi

Hævninger af serumkalium er blevet observeret hos nogle patienter behandlet med ACE-hæmmere, herunder ACEON. De fleste tilfælde var isolerede enkeltværdier, der ikke syntes klinisk relevante og var sjældent en årsag til tilbagetrækning. Risikofaktorer for udvikling af hyperkaliæmi omfatter nyreinsufficiens, diabetes mellitus og samtidig brug af midler såsom kaliumsparende diuretika, kaliumtilskud og/eller kaliumholdige saltsubstitutter .

Serumkalium bør overvåges periodisk hos patienter, der modtager ACEON.

Hoste

Formentlig på grund af hæmningen af nedbrydningen af endogent bradykinin er der rapporteret om vedvarende ikke-produktiv hoste med alle ACE-hæmmere, som generelt forsvinder efter ophør af behandlingen. Overvej ACE-hæmmere-induceret hoste i differentialdiagnosen af hoste.

Hepatisk svigt

Sjældent er ACE-hæmmere blevet associeret med et syndrom, der starter med kolestatisk gulsot og udvikler sig til fulminant levernekrose og undertiden død. Mekanismen for dette syndrom er ikke forstået. Patienter, der modtager ACE-hæmmere, og som udvikler gulsot eller markante forhøjelser af leverenzymer, bør seponere ACE-hæmmeren og modtage passende medicinsk opfølgning.

Kirurgi/anæstesi

I patienter, der gennemgår kirurgi eller under anæstesi med midler, der giver hypotension, kan ACEON blokere for den angiotensin II-dannelse, der ellers ville forekomme sekundært til kompenserende reninfrigivelse. Hypotension, der kan henføres til denne mekanisme, kan korrigeres ved volumenekspansion.

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Carcinogenicitet

Ingen tegn på carcinogen virkning blev observeret i undersøgelser på rotter og mus, da perindopril blev administreret i doser op til 20 gange (mg/kg) eller 2 til 4 gange (mg/m2) de foreslåede maksimale kliniske doser (16 mg/dag) i 104 uger.

Mutagenese

Der blev ikke påvist noget genotoksisk potentiale for ACEON, perindoprilat og andre metabolitter i forskellige in vitro- og in vivo-undersøgelser, herunder Ames-test, Saccharomyces cerevisiae D4-test, dyrkede humane lymfocytter, TK ± muselymfom-assay, mikronukleustest af mus og rotter og kinesisk hamsterknoglemarvsassay.

Forringelse af fertiliteten

Der var ingen betydningsfuld effekt på reproduktionsevnen eller fertiliteten hos rotter, der fik op til 30 gange (mg/kg) eller 6 gange (mg/m2) den foreslåede maksimale kliniske dosis af ACEON i perioden med spermatogenese hos hanner eller oogenese og drægtighed hos hunner.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Graviditetskategori D .

Anvendelse af lægemidler, der virker på renin-angiotensinsystemet i andet og tredje trimester af graviditeten, reducerer den føtale nyrefunktion og øger den føtale og neonatale morbiditet og død. Den deraf følgende oligohydramnios kan være forbundet med føtal lungehypoplasi og skeletdeformationer. Potentielle neonatale bivirkninger omfatter kraniehypoplasi, anuri, hypotension, nyresvigt og død. Når graviditet påvises, skal ACEON afbrydes så hurtigt som muligt. Disse bivirkninger er normalt forbundet med brug af disse lægemidler i andet og tredje trimester af graviditeten. De fleste epidemiologiske undersøgelser, der undersøger føtale abnormiteter efter udsættelse for antihypertensiv brug i første trimester, har ikke skelnet mellem lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet, og andre antihypertensive midler.

En hensigtsmæssig behandling af moderens hypertension under graviditeten er vigtig for at optimere resultaterne for både mor og foster.

I det usædvanlige tilfælde, hvor der ikke er noget passende alternativ til behandling med lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet, for en bestemt patient, skal moderen informeres om den potentielle risiko for fosteret. Udfør serielle ultralydsundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Hvis der observeres oligohydramnios, skal ACEON seponeres, medmindre det anses for at være livreddende for moderen. Fosterundersøgelser kan være hensigtsmæssige, baseret på graviditetsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios måske først optræder, når fosteret har pådraget sig irreversible skader. Overvåg nøje spædbørn med historier af in utero eksponering for ACEON for hypotension, oliguri og hyperkaliæmi.

Radioaktivitet kunne påvises i fostre efter administration af 14C-perindopril til drægtige rotter.

Sygeplejende mødre

Mælk fra lakterende rotter indeholdt radioaktivitet efter administration af 14C-perindopril. Det vides ikke, om perindopril udskilles i menneskemælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælk, skal der udvises forsigtighed, når ACEON gives til ammende mødre.

Pædiatrisk brug

Neonater med en historie af in utero-eksponering for ACEON

Hvis der opstår oliguri eller hypotension, skal opmærksomheden rettes mod støtte af blodtryk og nyreperfusion. Udvekslingstransfusioner eller dialyse kan være påkrævet som et middel til at vende hypotension og/eller erstatte forstyrret nyrefunktion. Perindopril, som krydser placenta, kan teoretisk set fjernes fra det neonatale kredsløb på disse måder, men begrænset erfaring har ikke vist, at en sådan fjernelse er central for behandlingen af disse spædbørn.

Sikkerheden og effektiviteten af ACEON hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået.

Geriatrisk brug

Den gennemsnitlige blodtryksvirkning af perindopril var noget mindre hos patienter over 60 år end hos yngre patienter, selv om forskellen ikke var signifikant. Plasmakoncentrationerne af både perindopril og perindoprilat var forhøjet hos ældre patienter sammenlignet med koncentrationerne hos yngre patienter. Ingen bivirkninger var klart forøgede hos ældre patienter med undtagelse af svimmelhed og muligvis udslæt.

Start med en lav dosis og titrér langsomt efter behov. Overvåg for svimmelhed på grund af risiko for fald.

Erfaringen med ACEON hos ældre patienter i daglige doser på over 8 mg er begrænset.

Renal svækkelse

Doseringsjustering kan være nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion .

Hepatisk svækkelse

Biotilgængeligheden af perindoprilat er øget hos patienter med nedsat leverfunktion .