Acetaminophen

Acetaminophen (Paracetamol)
4-(Acetylamino)phenol
CAS-nummer	ATC-kode N02BE01
Cemisk formel	C8H9NO2
Molekylvægt	151.17
Biotilgængelighed	næsten 100 %
Metabolisme	hepatisk
Eliminationshalveringstid	1-4 timer
Udskillelse	renal
Graviditetskategori		B (USA) A (Aus)
Fysiske egenskaber
Smeltepunkt	169°C
Densitet	1.263 g/cm3
Opløselighed i vand	1.4 g/100 ml (20°C) også opløseligt i ethanol
RTECS-nummer	AE4200000

Acetaminophen (USAN) eller paracetamol (International Nonproprietary Name) er et populært analgetisk (smertestillende) og antipyretisk (febernedsættende) lægemiddel, der anvendes til lindring af hovedpine, feber og mindre smerter, f.eks. smerter i led og muskler. Det er en vigtig ingrediens i mange forkølelses- og influenzamedicin og mange receptpligtige smertestillende midler. Når det anvendes ansvarligt i standarddoser, anses det for at være effektivt og sikkert, men på grund af dets store tilgængelighed og snævre terapeutiske indeks er utilsigtede eller forsætlige overdoser ikke ualmindelige. (Se toksicitet nedenfor.)

Acetaminophen er en organisk forbindelse, der hæmmer syntesen af prostagladiner i centralnervesystemet, hvorved kroppens smertetærskel hæves, og som yderligere påvirker det temperaturregulerende center i hjernen, hvorved feberen reduceres. Dets nøjagtige mekanisme er stadig dårligt forstået. I modsætning til andre almindelige analgetika, såsom aspirin og ibuprofen, har acetaminophen ingen antiinflammatoriske egenskaber, og det er derfor ikke medlem af den klasse af lægemidler, der er kendt som ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller NSAID’er. I normale doser er det mindre sandsynligt, at acetaminophen end NSAID’er irriterer mavesækken og forårsager mavesår, og det påvirker ikke blodkoagulationen, nyrerne eller fostrets ductus arteriosus (som NSAID’er kan). Det er et muligt alternativ for personer, der er allergiske over for NSAID’er, eller som bruger antikoagulantia.

Brug af et smertestillende lægemiddel som paracetamol er naturligvis blot en af et væld af metoder til at håndtere smerter, som har forskellige årsager og påvirkninger. Blandt ikke-medikamentel behandlinger og forebyggende tiltag er akupunktur, homøopati, naturopati, kiropraktik, kostændringer og ayurveda. I betragtning af sindets magt findes der også forskellige tankekropsbehandlinger, såsom hypnose, biofeedback, meditation og visualisering. Nøglen til at håndtere smerter er helt sikkert at forstå årsagen, samt at forsøge at forebygge smerten, før den opstår, eller at erkende symptomerne og tage fat på problemet tidligt.

Lige NSAID’er og i modsætning til opioide analgetika forårsager acetaminophen ikke eufori eller ændrer stemningen. Paracetamol og NSAID’er har den fordel, at de er fri for problemer med fysiologisk afhængighed, kemisk afhængighed, fysiologisk tolerance og abstinenser.

Ordnene paracetamol og acetaminophen stammer begge fra de kemiske navne for stoffet: N-acetyl-para-aminophenol og para-acetyl-amino-phenol.

Historie

I oldtiden og middelalderen var de eneste kendte febernedsættende midler forbindelser indeholdt i pilebark (en familie af kemikalier kendt som saliciner, som førte til udviklingen af aspirin) og forbindelser indeholdt i cinchona bark. Cinchona bark blev også brugt til at fremstille det malariabekæmpende stof kinin. Kinin har også selv febernedsættende virkninger. Der blev gjort en indsats for at forfine og isolere salicin og salicylsyre i midten og slutningen af det 19. århundrede.

Da cinchona-træet blev en mangelvare i 1880’erne, begyndte man at lede efter alternativer. Der blev udviklet to febernedsættende midler i 1880’erne: acetanilid i 1886 og phenacetin i 1887. På dette tidspunkt var acetaminophen allerede blevet syntetiseret af Harmon Northrop Morse gennem reduktion af p-nitrophenol med tin i iseddikesyre. Selv om dette blev udført første gang i 1873, blev acetaminophen først anvendt medicinsk i yderligere to årtier. I 1893 opdagede man acetaminophen i urinen fra personer, der havde taget phenacetin, og det blev koncentreret til en hvid, krystallinsk forbindelse med en bitter smag. I 1899 blev det konstateret, at acetaminophen var en metabolit af acetanilid. Denne opdagelse blev stort set ignoreret på det tidspunkt.

I 1946 tildelte Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs et tilskud til New York City Department of Health for at undersøge de problemer, der var forbundet med smertestillende midler. Bernard Brodie og Julius Axelrod fik til opgave at undersøge, hvorfor midler uden aspirin var forbundet med udvikling af methæmoglobinæmi, en ikke-dødelig blodtilstand. I 1948 forbandt Brodie og Axelrod brugen af acetanilid med methæmoglobinæmi og fastslog, at den smertestillende virkning af acetanilid skyldtes dets aktive metabolit acetaminophen. De anbefalede brugen af acetaminophen (paracetamol), da det ikke havde samme toksiske virkninger som acetanilid (Brodie og Axelrod 1948).

Produktet blev sat til salg i USA i 1955 under varemærket “Tylenol.”

I 1956 blev 500 mg tabletter med acetaminophen sat til salg i Storbritannien under handelsnavnet “Panadol®”, produceret af Frederick Stearns & Co, et datterselskab af Sterling Drug Inc. Panadol® kunne oprindeligt kun fås på recept til lindring af smerter og feber og blev annonceret som værende “skånsomt for maven”, da andre smertestillende midler på det tidspunkt indeholdt aspirin, som er kendt for at være maveirriterende. I juni 1958 blev en formulering til børn, “Panadol Elixir®”, frigivet.

I 1963 blev acetaminophen optaget i den britiske farmakopé og har siden da vundet popularitet som et smertestillende middel med få bivirkninger og ringe interaktion med andre farmaceutiske midler.

Det amerikanske patent på acetaminophen er udløbet, og generiske versioner af stoffet er bredt tilgængelige i henhold til Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act fra 1984, selv om visse Tylenol-præparater er beskyttet indtil 2007. Det amerikanske patent 6,126,967, der blev indgivet den 3. september 1998, blev udstedt for “Acetaminophenpartikler med forlænget frigivelse.”

Tilgængelige former

“Panadol”, som markedsføres i Europa, Asien, Australien og Oceanien, er et bredt tilgængeligt mærke, der sælges i over 80 lande. I Nordamerika sælges acetaminophen i generisk form eller under en række handelsnavne: f.eks. “Tylenol” (McNeil-PPC, Inc.), “Anacin-3” og “Datril”. I nogle formuleringer er acetaminophen kombineret med opioidet kodein, undertiden benævnt “co-codamol” (BAN). I USA markedsføres dette under betegnelserne “Tylenol 1”, “Tylenol 2”, “Tylenol 3” og “Tylenol 4” og kan kun fås på recept. I Det Forenede Kongerige og i mange andre lande markedsføres denne kombination under navnene “Tylex CD” og “Panadeine”. Andre navne omfatter “Captin”, “Disprol”, “Dymadon”, “Fensum”, “Hedex”, “Mexalen”, “Nofedol”, “Pediapirin” og “Perfalgan”. Acetaminophen kombineres også med oxycodon og markedsføres i USA som “Percocet”.”

Det administreres almindeligvis i tabletform, flydende suspension eller suppositorieform. Den almindelige voksendosis er 500 mg til 1000 mg fire gange i døgnet. Den anbefalede maksimale daglige dosis, for voksne, er 4 gram. Doser over 150 mg/kg eller 7,5 g for en voksen kan sandsynligvis forårsage hepatotoksicitet (leverskader).I anbefalede doser anses acetaminophen for at være sikkert for børn og spædbørn såvel som for voksne.

På grund af den udbredte tilgængelighed af acetaminophen bliver dets effektivitet ofte undervurderet.

Virkningsmekanisme

Acetaminophen har længe været mistænkt for at have en lignende virkningsmekanisme som aspirin på grund af ligheden i strukturen. Det vil sige, at man har antaget, at acetaminophen virker ved at reducere produktionen af prostaglandiner, som er involveret i smerte- og feberprocesser, ved at hæmme enzymet cyclooxygenase (COX).

Der er imidlertid vigtige forskelle mellem virkningerne af aspirin og acetaminophen. Prostaglandinerne deltager i den inflammatoriske reaktion, men acetaminophen har ingen mærkbar antiinflammatorisk virkning. Desuden producerer COX også thromboxaner, som bidrager til blodets størkning – aspirin reducerer blodets størkning, men det gør acetaminophen ikke. Endelig har aspirin og de andre NSAID’er almindeligvis skadelige virkninger på mavesækken, hvor prostaglandiner spiller en beskyttende rolle, men paracetamol er sikkert.

Mens aspirin virker som en irreversibel hæmmer af COX og blokerer direkte enzymets aktive sted, fandt Boutaud et al. (2002), at paracetamol indirekte blokerer COX, og at denne blokade er ineffektiv i tilstedeværelse af peroxider. Dette kan forklare, hvorfor acetaminophen er effektivt i centralnervesystemet og i endotelceller, men ikke i blodplader og immunceller, som har høje niveauer af peroxider.

Swierkosz et al. (2002) rapporterede data, der tyder på, at acetaminophen selektivt blokerer en variant af COX-enzymet, som er forskellig fra de dengang kendte varianter COX-1 og COX-2. Dette enzym betegnes nu som COX-3. Dets nøjagtige virkningsmekanisme er stadig dårligt forstået, men fremtidig forskning kan give yderligere indsigt i, hvordan det virker.

Metabolisme

Acetaminophen metaboliseres primært i leveren, hvor det meste af det omdannes til inaktive forbindelser ved konjugering med sulfat og glucuronid og derefter udskilles af nyrerne. Kun en lille del metaboliseres via det hepatiske cytokrom P450-enzymsystem. De toksiske virkninger af acetaminophen skyldes en mindre alkylerende metabolit (N-acetyl-p-benzokinonimin) og ikke selve acetaminophen eller nogen af de vigtigste metabolitter. Denne giftige metabolit reagerer med sulfhydrylgrupper. Ved sædvanlige doser afgiftes den hurtigt ved at kombinere sig irreversibelt med sulfhydrylgruppen i glutathion for at danne et ikke-toksisk konjugat, der til sidst udskilles af nyrerne.

Smertebehandling

Da årsagerne til og virkningen af smerter er forskelligartede, varierer behandlingerne, både for akutte og kroniske smerter. Brug af et smertestillende lægemiddel som acetaminophen er blot én tilgang, som kan anvendes alene eller i samarbejde med andre behandlinger. “Alternativ medicin” er en bred kategori, der omfatter behandlinger (og forebyggende foranstaltninger), der generelt anses for at ligge uden for den konventionelle vestlige medicin, f.eks. akupunktur, homøopati, naturmedicin og kiropraktik. Ayurveda er en medicinsk metode med rødder i den vediske kultur. “Komplimentær medicin” omfatter de behandlinger eller terapier, der udføres sammen med konventionel medicin, som f.eks. anvendelse af akupunktur til at reducere smerter under en operation i stedet for bedøvelse. “Holistisk medicin” (krop og sind) søger at behandle hele mennesket ved at tage hensyn til de mentale, følelsesmæssige og åndelige aspekter ud over den fysiske krop eller de organer, hvor symptomerne opstår. Den omfatter behandlinger som hypnose, meditation, afslapningsteknikker og visualisering. De behandlinger, der bygger på kroppens egne helbredende kræfter, kan slås sammen i kategorien “naturmedicin” og omfatter urtemedicin og diæt- og vandterapier.

Sindet kan være et kraftfuldt redskab, hvis ikke det mest kraftfulde redskab, i forbindelse med smertebehandling. Nogle personer lærer endda at gennemgå en operation uden bedøvelse. Desuden kan smerter nogle gange tilskrives uenighed mellem sind og krop, som f.eks. hovedpine, der opstår, når en person er engageret i en aktivitet, men fokuserer og bekymrer sig om noget helt andet eller fjerntliggende. Det er således vigtigt at tage hensyn til de indre aspekter af det at være menneske, når man behandler smerte.

Forståelse af årsagen til smerte er grundlæggende for at kunne håndtere problemet. Smerter er et tegn på en disharmoni i kroppen. Brug af smertestillende medicin til at maskere symptomerne uden at tage fat på årsagen kan føre til kroniske tilstande. Det er også vigtigt at træffe forebyggende foranstaltninger, før smerter opstår, eller tidlig erkendelse af symptomerne og foregribe problemet.

Toksicitet

Overblik

Acetaminophen har et snævert terapeutisk indeks. Det betyder, at den almindelige dosis ligger tæt på overdosis, hvilket gør det til et relativt farligt stof.

Acetaminophen-enkeltdoser over 10 gram eller kroniske doser over 5 gram pr. dag hos en velernæret ikke-konsument af alkohol eller over 4 gram pr. dag hos en dårligt ernæret forbruger af alkohol kan forårsage betydelig skade på leveren. Uden rettidig behandling kan en overdosis af paracetamol føre til leversvigt og død i løbet af få dage. På grund af den brede tilgængelighed af stoffet i håndkøb anvendes det undertiden i selvmordsforsøg.

Acetaminophen bør ikke indtages efter alkoholforbrug, fordi leveren, når den er involveret i alkoholnedbrydning, ikke kan bortskaffe acetaminophen korrekt, hvilket øger risikoen for hepatotoksicitet.

Hvis acetaminophen anvendes ansvarligt, er det et af de sikreste lægemidler til analgesi, der findes. Lægemidlet mangler virkninger på cyclooxygenasesystemet, så det forårsager ikke skade på spiserøret, maven, tyndtarmen eller tyktarmen, i modsætning til NSAID’er. Desuden kan patienter med nyresygdomme tage paracetaminophen, mens NSAID’er kan forårsage akut nyresvigt hos visse patienter. Paracetamol mangler også problemer med lægemiddelinteraktioner. Den smertestillende effekt svarer ved ikke-inflammatoriske tilstande til NSAID’er, så længe dosis af paracetamol er tilstrækkelig. Et gram paracetamol tre gange om dagen svarer til den analgesi, som NSAID’er giver ved f.eks. slidgigt. Når kombinationen gives sammen med amitriptylin, 50 mg to gange dagligt, er den lige så effektiv som paracetamol med kodein, men mister ikke sin effektivitet som analgetikum over tid, som kronisk indgift af narkotiske midler gør. I modsætning til aspirin bidrager acetaminophen ikke til risikoen for Reye’s syndrom hos børn med virussygdomme. Disse faktorer har gjort acetaminophen til det foretrukne analgetikum til lette og moderate smerter for patienter på hospitaler og gør det til det førende analgetikum til ambulant brug.

Acetaminophen er ekstremt giftigt for katte og bør ikke gives til dem under nogen omstændigheder. Alle tilfælde af mistanke om indtagelse bør straks bringes til en dyrlæge med henblik på dekontaminering.

Toksicitetsmekanisme

Som nævnt ovenfor omdannes acetaminophen for det meste til inaktive forbindelser ved konjugering med sulfat og glucuronid, mens en lille del metaboliseres via cytokrom P450-enzymsystemet. Cytokrom P450-systemet oxiderer acetaminophen og danner en meget reaktiv intermediær metabolit, N-acetyl-p-benzo-quinonimin (NAPQI). Under normale forhold detoxificeres NAPQI ved konjugering med glutathion.

I tilfælde af acetaminophen-toksicitet bliver sulfat- og glucuronidvejene mættede, og mere acetaminophen shuntes til cytokrom P450-systemet for at producere NAPQI. Efterfølgende bliver de hepatocellulære glutathionreserver opbrugt, og NAPQI kan frit reagere med cellulære membranmolekyler, hvilket resulterer i udbredt hepatocytskade og død, hvilket klinisk fører til akut hepatisk nekrose. I dyreforsøg skal 70 procent af det hepatiske glutathion være udtømt, før der opstår hepatotoksicitet.

Risikofaktorer for toksicitet

Den toksiske dosis af acetaminophen er meget variabel. Hos voksne har enkeltdoser på over 10 gram eller 140 mg/kg en rimelig sandsynlighed for at forårsage toksicitet. Hos voksne har enkeltdoser på mere end 25 gram en høj risiko for letalitet. Der kan også forekomme toksicitet ved flere mindre doser inden for 24 timer, der overstiger disse niveauer, eller endog ved kronisk indtagelse af mindre doser. Utilsigtet overdosering af paracetamol hos børn forårsager dog sjældent sygdom eller død. Dette kan til dels skyldes det umodne cytokrom P450 (CYP)-enzymsystem hos børn. Overdreven indtagelse af alkohol kan forringe leverfunktionen og øge den potentielle toksicitet af acetaminophen. Af denne grund anbefales andre analgetika såsom aspirin eller ibuprofen ved tømmermænd.

Nogle personer er mere modtagelige for hepatotoksicitet, med toksiske doser så lavt som 4 g/dag og død ved så lidt som 6 g/dag. Faste er en risikofaktor, muligvis på grund af udtømning af de hepatiske glutathionreserver. Det er veldokumenteret, at samtidig brug af CYP2E1-induktoren isoniazid øger risikoen for hepatotoksicitet, selv om det er uklart, om CYP2E1-induktion er relateret til hepatotoksiciteten i dette tilfælde (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). Kronisk alkoholisme, som også inducerer CYP2E1, er også velkendt for at øge risikoen for acetaminophen-induceret hepatotoksicitet (Zimmerman & Maddrey 1995). Samtidig brug af andre lægemidler, der inducerer CYP-enzymer, såsom antiepileptika (herunder carbamazepin, phenytoin, barbiturater osv.) er også blevet rapporteret som risikofaktorer.

Symptomer og skader

Individer, der har overdoseret med acetaminophen, har generelt ingen specifikke symptomer i de første 24 timer. Selv om anoreksi, kvalme, opkastninger og diaphorese er almindelige i begyndelsen, forsvinder disse symptomer efter flere timer. Når disse uspecifikke symptomer er forsvundet, har personer en tendens til at få det bedre og tror måske, at det værste er overstået. Hvis der er optaget en toksisk dosis, udvikler personen efter denne korte følelse af relativt velvære et åbenlyst leversvigt. Ved massive overdoser kan der opstå koma og metabolisk acidose før leversvigt.

Skader opstår generelt i hepatocytter, når de metaboliserer acetaminophen. Akut nyresvigt kan dog også forekomme. Dette er normalt forårsaget af enten hepatorenalt syndrom eller organsvigt i flere systemer. Akut nyresvigt kan også være den primære kliniske manifestation af toksicitet. I disse tilfælde er det muligt, at den giftige metabolit produceres mere i nyrerne end i leveren.

Prognosen for acetaminophen varierer afhængigt af dosis og den passende behandling. I nogle tilfælde fører massiv levernekrose til fulminant leversvigt med komplikationer i form af blødning, hypoglykæmi, nyresvigt, hepatisk encephalopati, cerebralt ødem, sepsis, multipel organsvigt og død inden for få dage. I mange tilfælde kan levernekrosen have sit forløb, leverfunktionen kan vende tilbage, og patienten kan overleve med en leverfunktion, der vender tilbage til det normale i løbet af nogle få uger.

Diagnose

Eviden om levertoksicitet kan udvikle sig i løbet af en til fire dage, selv om den i alvorlige tilfælde kan være tydelig i løbet af 12 timer. Ømhed i højre øvre kvadrant kan være til stede. Laboratorieundersøgelser kan vise tegn på massiv levernekrose med forhøjet aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), bilirubin og forlænget koagulationstid (især forhøjet protrombintid). Efter overdosering med acetaminophen kan der diagnosticeres acetaminopheninduceret hepatotoksicitet, når AST og ALT overstiger 1000 IU/L. AST- og ALT-niveauerne kan dog overstige 10 000 IU/L. Generelt er AST noget højere end ALT ved acetaminopheninduceret hepatotoksicitet.

Der findes nomogrammer for lægemidler, der estimerer en risiko for toksicitet baseret på serumkoncentrationen af acetaminophen et givet antal timer efter indtagelse. For at bestemme risikoen for potentiel hepatotoksicitet skal acetaminophen-niveauet spores langs standardnomogrammet. Et acetaminophenniveau, der opgøres i de første fire timer efter indtagelse, kan undervurdere mængden i systemet, fordi acetaminophen stadig kan være i færd med at blive optaget fra mave-tarmkanalen. Det anbefales ikke at udskyde den første udtagning af acetaminophen-niveauet for at tage højde for dette, da anamnesen i disse tilfælde ofte er dårlig, og et toksisk niveau på et hvilket som helst tidspunkt er en grund til at give modgift. (Se nedenfor.)

Behandling

Behandlingen af ukompliceret overdosering med acetaminophen svarer til behandlingen af enhver anden overdosering og er gastrointestinal dekontaminering. Desuden spiller administration af N-acetylcystein (NAC) (enten intravenøst eller oralt) en vigtig rolle. Der er et stort spillerum for lægernes skøn med hensyn til gastrointestinal dekontaminering med gastrisk skylning og/eller indgivelse af aktivt kul. Acetaminophenabsorptionen fra mave-tarmkanalen er under normale omstændigheder fuldstændig inden for to timer. Dette er noget langsommere, når det indtages sammen med mad. Ipecac spiller ingen rolle i forbindelse med overdosering af acetaminophen, fordi de opkastninger, som det fremkalder, forsinker den effektive indgivelse af aktivt kul og (oral) NAC. Gastrisk skylning er nyttig inden for de første to til fire timer efter indtagelse af acetaminophen.

Aktiveret kul er ofte mere nyttigt end gastrisk skylning. Aktivt kul absorberer acetaminophen godt og reducerer derfor dets gastrointestinale absorption. Indgivelse af aktivt kul indebærer også mindre risiko for aspiration end gastrisk skylning. Tidligere var man tilbageholdende med at give aktivt kul ved overdosering af acetaminophen på grund af bekymring for, at det også kan absorbere NAC. Undersøgelser har vist, at ikke mere end 39 % af oral NAC absorberes, når de administreres sammen. Andre undersøgelser har vist, at aktivt kul synes at være gavnligt for det kliniske resultat. Der er ensartet enighed om at administrere aktivt kul inden for de første fire timer efter en overdosering af paracetamol; administration af aktivt kul efter de første fire timer er en klinisk vurdering og anses for at være en godartet behandling. Hvis der er bekymring for, at andre lægemidler er blevet indtaget sammen med acetaminophen, bør der gives aktivt kul. Der er modstridende anbefalinger med hensyn til, om man skal ændre doseringen af oral NAC efter indgivelse af aktivt kul, og endda om doseringen af NAC overhovedet skal ændres.

NAC virker formentlig ved at tilvejebringe sulfhydrylgrupper til at reagere med den giftige metabolit, så den ikke skader cellerne. Hvis NAC gives inden for otte timer efter indtagelse, forhindrer det pålideligt toksicitet. Hvis NAC påbegyndes mere end otte timer efter indtagelse af acetaminophen, er der et kraftigt fald i dets effektivitet, fordi kaskaden af toksiske hændelser i leveren allerede er begyndt, og risikoen for akut levernekrose og død øges dramatisk.

Oral NAC (fås i USA under navnet “Mucomyst®”) er et sikkert lægemiddel, er indiceret ved overdosering af acetaminophen under graviditet, og der forekommer ikke livstruende bivirkninger. Producentens anbefaling er at undgå indgift, hvis der er encephalopati, på grund af den teoretiske bekymring for, at det kan forværre encephalopati. Intravenøs NAC er kommercielt tilgængelig uden for USA (under navnet “Parvolex®”). I begyndelsen af 2004 godkendte USA’s Food and Drug Administration et pyrogenfrit NAC-præparat (Acetadote) til kontinuerlig intravenøs infusion over 20 timer (samlet dosis 300 mg/kg) hos patienter, der indlægges inden for ti timer efter indtagelse. Denne formulering har været anvendt med succes i årevis i andre lande, herunder Australien, Canada og Storbritannien. Den anbefalede administration omfatter infusion af en ladedosis på 150 mg/kg over 15 minutter, efterfulgt af 50 mg/kg infusion over fire timer; de sidste 100 mg/kg infunderes over de resterende 16 timer af protokollen. Den orale formulering kan også fortyndes og filtersteriliseres af en hospitalsapoteker til IV-brug. Det er en god mulighed hos patienter, der ikke kan tåle enteral NAC, eller for hvem enteral indtagelse er kontraindiceret. Intravenøs NAC er forbundet med allergiske reaktioner som anafylaksi og bronkospasme.

I klinisk praksis, hvis patienten præsenterer sig mere end otte timer efter overdosering af paracetamol, er aktivt kul sandsynligvis ikke nyttigt, og NAC bør startes straks. Ved tidligere præsentationer kan lægen give trækul, så snart patienten ankommer, begynde at give NAC og vente på acetaminophenniveauet fra laboratoriet. Hvis patienten præsenterer sig mindre end otte timer efter overdosering med acetaminophen, har risikoen for alvorlig hepatotoksicitet været sjælden. Hvis gentagne doser af trækul er indiceret på grund af et andet indtaget lægemiddel, skal de efterfølgende doser af trækul og NAC fordeles med to timers mellemrum. NAC er mest effektivt, hvis det gives tidligt, men har stadig gavnlige virkninger, hvis det gives så sent som 48 timer efter indtagelse af acetaminophen.

Orgent gives oral NAC enteralt som en 140 mg/kg belastningsdosis efterfulgt af 70 mg/kg hver fjerde time i yderligere 17 doser. NAC kan være vanskeligt at administrere på grund af dets smag og dets tendens til at forårsage kvalme og opkastninger. For at maksimere tolerancen kan det fortyndes ned til en 5 procent opløsning fra de kommercielt tilgængelige 10 procent eller 20 procent opløsninger.

Baseline-laboratorieundersøgelser bør omfatte bilirubin, AST, ALT og protrombintid (med INR). Undersøgelser bør gentages mindst en gang om dagen. Når det er blevet fastslået, at der er sket en potentielt toksisk overdosering, skal NAC fortsættes i hele 17-dosisskemaet, selv efter at paracetamolniveauet er blevet uefterviseligt i blodet. Hvis der udvikles leversvigt, skal NAC fortsættes ud over de 17 standarddoser, indtil leverfunktionen forbedres, eller indtil patienten får en levertransplantation.

Dødeligheden ved overdosering af paracetamol begynder at stige to dage efter indtagelsen, når et maksimum på dag fire og falder derefter gradvist. Patienter med et dårligt forløb bør identificeres tidligt og overføres til et center, der er i stand til at foretage levertransplantation.

Akidæmi er den mest ildevarslende indikator for sandsynlig mortalitet og behov for transplantation. Der blev rapporteret en dødelighed på 95 procent uden transplantation hos patienter, der havde en dokumenteret pH-værdi på under 7,30.

Andre indikatorer for dårlig prognose omfatter nyreinsufficiens, hepatisk encephalopati af grad tre eller værre, en markant forhøjet protrombintid eller en stigning i protrombintiden fra dag tre til dag fire. En undersøgelse har vist, at et faktor V-niveau på mindre end 10 procent af normalen indikerede en dårlig prognose (91 procent mortalitet), mens et forhold mellem faktor VIII og faktor V på mindre end 30 indikerede en god prognose (100 procent overlevelse).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett og J. A. Oates. 2002. Bestemmelser for den cellulære specificitet af acetaminophen som en inhibitor af prostaglandin H2-syntaser. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Fuld tekst. Hentet den 11. februar 2016.
• Brodie, B. B. B., og J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Acetaminophen hepatotoksicitet: potentiering af isoniazid. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery og S. D. Nelson. 1994. Hepatotoksicitet i forbindelse med brug af acetaminophen hos patienter, der modtager multipel medicinbehandling for tuberkulose. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin, og R. M. Botting. 2002. Virkninger af paracetamol på cyclooxygenaser i vævs- og cellehomogenater fra mus og kanin. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., og W. C. Maddrey. 1995. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoksicitet ved regelmæssig indtagelse af alkohol: analyse af tilfælde af terapeutiske uheld. Hepatology 22(3): 767-73. PMID 7657281.