Vipoma
Pancreatisk kolera,84 også kaldet vandig diarré, hypokalæmi og achlorhydri (WDHA) syndrom eller Verner-Morrison syndrom,85 er en sekretorisk diarrésygdom, der er forbundet med pancreasneoplasmer. Sekretorisk diarré i forbindelse med en pancreatisk islet non-B-cellet tumor hos voksne blev første gang beskrevet af Verner og Morrison i 1958.86 En af de patienter, de rapporterede om, var en 19-årig kvinde. Det er nu almindeligt accepteret, at VIP er den vigtigste mediator, der er involveret i diarréens patogenese.87 Hos voksne er ca. 50 % af VIP-producerende tumorer maligne, mens resten skyldes pancreatiske adenomer, hyperplasi eller ikke-pancreatiske ganglioneuromer.88 De fleste VIP-producerende neoplasmer hos børn er af neurogen oprindelse og omfatter ganglioneuroblastomer, ganglioneuromer og neuroblastomer.24,89,90 Sjældne forekomster er blevet rapporteret i forbindelse med neurofibromatose og fæokromocytom.24 Der er rapporteret 64 tilfælde af VIPoma hos børn.24 Primære pancreatiske isletcellelæsioner var kun tydelige hos to af disse børn. I 1979 var Ghishan et al.91 de første til at rapportere om sammenhængen mellem vedvarende vandig diarré og forhøjede niveauer af plasma VIP og hyperplasi af pancreatiske islet non-B-celler i pancreas. Deres patient var et 3 måneder gammelt spædbarn, der havde sekretorisk diarré fra 2 ugers alderen. Efter en 95% pancreatektomi vendte plasma VIP-niveauerne tilbage til det normale niveau. Brenner et al.92 beskrev en 15-årig pige med massiv vandig og proteintagende diarré, som viste sig at have en isletcelletumor, der udskiller høje VIP-niveauer. Det var nødvendigt med en subtotal pancreatektomi for at fjerne tumoren. Der var ingen tilbagefald i op til 6 år senere.
VIP er sammensat af 28 aminosyrer. Da aminosyresekvensen af VIP ligner sekretin og glukagon,93 har VIP endokrine funktioner, der ligner sekretin, såsom øget udskillelse af bicarbonat fra pancreas og hæmning af mavesyresekretion stimuleret af pentagastrin og histamin. VIP har også en glukagonlignende virkning af unormal glukosetolerance. Det stimulerer cyklisk adenosinmonofosfat i tarmepitelceller, hvilket resulterer i øget sekretion af vand og elektrolytter i tyndtarmen, som overstiger den normale reabsorptionskapacitet i colon.94 Generelle fysiologiske virkninger af VIP omfatter vasodilation i de systemiske og splanchniske vaskulære senge, bronkodilatation, immunosuppression, hormonel sekretion og øget gastrisk motilitet. VIP har centrale roller i reguleringen af søvn, cirkadisk rytme og neuroendokrin kontrol af hypothalamus-hypofyse-nyrebark-aksen.95 Lokaliseringen af VIP er udbredt i hele kroppen, idet det normalt findes i gangliecellerne i det autonome nervesystem, binyremarven, hjernen, blæren og overvejende i mave-tarmkanalen.96 Siden den første kloning af VIP-genet97 og den kromosomale lokalisering98 er der sket mange vigtige fremskridt i forståelsen af VIP’s molekylærbiologi, herunder genregulering ved innervation og hormonel kontrol, splejsningmekanismer og nyopdagede reguleringssteder.
Klinisk set er de mest fremtrædende træk ved VIPoma kraftig diarré, hypoklorhydriæmi, hypokaliæmi og metabolisk acidose. Andre beskrevne træk omfatter spontan kutan rødme, hypokalæmisk nyresvigt, nedsat eller manglende mavesyresekretion, diabetes mellitus, hypomagnesiæmi, hypercalcæmi og overdreven tåreflod.96
Diagnosen af VIPoma stilles på baggrund af det kliniske billede i forbindelse med forhøjede plasmakoncentrationer af VIP ved radioimmunoassay. Bekræftende laboratoriefund omfatter hypokaliæmisk acidose, prærenal azotæmi og nedsat gastrisk sekretion. Tabel 84-2 opsummerer symptomerne og laboratoriefundene ved VIPoma. Katekolaminniveauer bør opgøres. Når diagnosen VIPoma er blevet bekræftet, er det nødvendigt at afgøre, om tumoren er placeret i pancreas eller et andet sted som f.eks. et paraspinalt ganglioneurom. Computertomografi og somatostatinreceptorscintigrafi er indiceret i evalueringen (Figur 84-2). Hvis pancreas er det formodede oprindelsesorgan, kan selektiv arteriografi lokalisere tumoren. Transhepatisk portalvenøs prøvetagning for VIP kan hjælpe med at lokalisere tumoren før operation.99 Kirurgisk udforskning er ofte nødvendig til diagnostiske formål. Bekræftelse af diagnosen sker ved immuncytokemisk påvisning af neuronspecifik enolase, VIP i neoplasmaet og elektronmikroskopi for sekretoriske granula.1,88
Det er vigtigt, at dehydrering og elektrolytforstyrrelser korrigeres inden operationen. Mange palliative midler til lindring af symptomer er blevet anvendt med et vist held (Tabel 84-3) og kan give tid til yderligere diagnostiske undersøgelser for at lokalisere tumoren. Den mest potente farmakologiske antagonist af VIPomas er det langtidsvirkende somatostatinanalogon oktreotidacetat. Dette lægemiddel er med succes blevet givet til patienter med VIPom for at undertrykke peptidsekretion og vandig diarré.41,87 Virkningsmekanismen for denne somatostatinanalog er at hæmme frigivelsen af VIP fra tumoren og at hæmme tarmsekretionen på enterocytniveau. Plasmakoncentrationerne af VIP hos patienter behandlet med octreotidacetat falder normalt, men normaliseres kun hos 30 % af de behandlede patienter.100 Selv om alle patienter behandlet med octreotidacetat reagerede i første omgang med en forbedring af diarré og lavere VIP-plasmaniveauer, har nogle patienter haft en kortvarig effekt. I andre tilfælde blev der observeret en rebound-situation for diarréen såvel som VIP-niveauerne.100 I sådanne tilfælde har øget dosering af octreootidacetat i kombination med kortikosteroider vist sig at være nyttig. Indometacin kan være nyttigt i tilfælde af VIPoma i forbindelse med forhøjede prostaglandin E2-niveauer.101 Andre farmakologiske midler, herunder clonidin, phenothiazin, lithiumcarbonat, propranolol og interferon, kan være nyttige hos udvalgte patienter, hos hvem andre behandlinger har slået fejl.
Den mest definitive behandling af VIPoma er kirurgi. Da de fleste VIPomaer hos børn er af neurogen oprindelse, findes de normalt i binyrerne eller i det retroperitoneale område. Fjernelse af tumoren med eller uden supplerende kemoterapi er indiceret. Det spædbarn med VIPoma, som Ghishan et al.91 rapporterede om, døde af sepsis efter en 95% pancreatektomi. Histopatologisk undersøgelse afslørede non-B isletcellehyperplasi. Den 15-årige pige med VIPoma beskrevet af Brenner et al.92 havde en stor tumor i pancreasets krop og hale. En mikroskopisk undersøgelse afslørede en tumor af ø-celler. Da tumoren blev fundet i 1 ud af 25 perispleniske lymfeknuder og også i en lille pancreasåre, var diagnosen isletcellekarcinom. Ved en 85 % distal pancreatektomi opnåede man fuldstændig helbredelse hos denne patient. Da erfaringerne med primær pancreatisk VIPoma er yderst begrænsede hos børn, stammer oplysningerne om denne type pancreasneoplasma fra litteraturen for voksne. Denne type sekretorisk neoplasme findes normalt i de distale to tredjedele af pancreas. Isolerede, enkeltstående tumorer er blevet rapporteret hos 80 % af patienterne. Omkring halvdelen af alle VIPomas er benigne. Femogtyve procent af tumorerne består af isletcellehyperplasi.96 Der kan forventes en fuldstændig helbredelse ved subtotal (85 %) pancreatektomi for biopsibevist isletcellehyperplasi.1,96 Ekskision af den primære malignitet, selv i tilstedeværelse af levermetastaser, er indiceret for at reducere tumorens masse med henblik på efterfølgende kemoterapi. Kombinationen af 5-fluorouracil, streptozotocin og interferon-α er rapporteret at have en responsrate på mere end 65 %.82,83,102