Acetazolamid (ACZ), et sulfonamidderivat, er det ældste diuretikum blandt de diuretika, der er kommercielt tilgængelige. Selv om det er ualmindeligt i dag, har dets anvendelse overlevet på grund af dets anvendelighed ved glaukom snarere end på grund af dets diuretiske egenskaber.1
Dets rolle i ødembehandling har været begrænset på grund af to væsentlige forhold: induktion af metabolisk acidose på grund af renalt bikarbonattab og den kompenserende reabsorptionseffekt ved distale segmenter, som udelukker dets fuldstændige anvendelse, som vist i figur 1. Disse forhold begrænser anvendelsen og medfører et særligt problem i forbindelse med håndteringen. Det er imidlertid vores opfattelse, baseret på nylige kliniske erfaringer og på litteraturdata, at ACZ har en mere relevant rolle end blot den sædvanlige rolle i forbindelse med ødematøse syndromer og især i forbindelse med hjertesvigt (HF). Desuden understreger de bemærkninger, som vi fremsætter om ACZ, endnu en gang det klassiske udsagn om, at HF aldrig kan betragtes som refraktær, før der er anvendt tilstrækkelige og effektive kombinationer af diuretika.
De punkter, som vi fremhæver, fremgår mere tydeligt af følgende virkelige kliniske tilfælde, der er behandlet i løbet af det sidste år.
FAL 1
Dette er en 75-årig kvinde med gentagne indlæggelser for HF og en personlig historie med AHT, type 2 DM, AF og pacemakerplacering, pulmonal hypertension, trikuspidal regurgitation og mild RF. Hun blev indlagt igen på grund af dekompensation med pO2 på 54 mmHg, oliguri og anasarki, progressive ødemer i de nedre lemmer, pleural og perikardial effusion. Laboratorieundersøgelsen viste KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, kreatinin 4,3 mg/dL. Venøse blodgasser viste pH 7,42 og bicarbonat 22,1 mEq/L. Hun blev behandlet ved hjælp af en furosemidpumpe med kontinuerlig infusion, med et dårligt diuretisk respons og persisterende hyperkaliæmi på KP + 7 mEq/L og alvorlig Na+ retention -Na+ p/u ratio på 126/22 mEq/L. I betragtning af den dårlige kliniske situation blev der påbegyndt en blokade af de forskellige kliniske segmenter med ACZ, furosemid og hydrochlorotiazid. Der blev givet pulserende doser af 1M bicarbonat for at holde bicarbonatniveauet over 22 mmol/L. Den kliniske forbedring og det diuretiske respons var bemærkelsesværdig med en negativ balance på 30 liter på 20 dage, normalisering af kaliumniveauet og et kreatininfald til 1,3 mg/dL. Dette tilfælde er bemærkelsesværdigt på grund af omfanget af det diuretiske respons, der kun blev opnået med multisegmentær tubulær blokade.
FAL 1
Dette er en 71-årig kvinde med DM, mitralklapproteser på grund af stenose, alvorlig trikuspidalklapregurgitation, slowpace AF, en pacemaker og pulmonal hypertension. Hun blev indlagt på grund af kongestiv HF og fik behandling med furosemid, spironolacton og captopril. Under indlæggelsen fik hun diarré, efterfulgt af synkope og alvorlig bradykardi. EKG’et, som vi viser på grund af dets pædagogiske værdi (fig. 2), viste opfangningssvigt af pacemakeren og spidse T-bølger. Laboratorieundersøgelsen viste KP + på 8,6 mEq/L. Hun blev behandlet med i.v. calciumgluconat, insulin og dextrosevæske, hvorved myokardieaktiviteten blev genoprettet, om end med vedvarende patologisk kaliumubalance (K+ p/u = 7/14 mEq/L) efter 12 timers behandling. Der blev således tilsat ACZ og pulserende natriumbicarbonat 1M, hvorved der blev opnået en ændring i kaliumstyringen (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) inden for de følgende 24 timer.
Som i tilfælde 1 er brugen af bicarbonat igen det differentielle kritiske element, da det giver ACZ sit “arbejdsmateriale” og gør det muligt at videreføre dets virkning. Interessen i dette tilfælde er centreret omkring brugen af ACZ som en fremmende faktor for K+ clearance, forstærket ved tilsætning af bikarbonat, der modvirker dets forsurende virkning.
FAL 3
Dette er en 91-årig mand, hypertensiv, med en personlig historie med opereret tarmkræft, lungebetændelse og jernmangelanæmi. Han konsulterede på grund af progressiv svaghed i de nedre lemmer i flere dage efter substitution af thiazid med spironolacton. Der blev konstateret alvorlig hyperkaliæmi (K+ 9,6 mEq/L), metabolisk acidose (plasmabicarbonat 12,8 mmol/L) og et kreatininindhold på 1,5 mg/dL med spidse T-bølger på EKG’et. Efter behandling med calciumgluconat, insulin og bicarbonat genvandt han sin mobilitet, dog med vedvarende hyperkaliæmi og lav K+ p/u = 8,3/22 mmol/L. ACZ blev startet, og som i de tidligere tilfælde blev bikarbonatniveauet opretholdt med pulserende doser (50 mmol) af natriumbicarbonat 1M med normalisering af kaliumstyringen (4,2/64 mmol/L) inden for 24 timer.
Som i det foregående tilfælde illustrerer dette tilfælde en praktisk måde at opnå kaliurese på trods af distal blokering af K+ clearance forårsaget af antialdosteronmidler. Den indledende acidose var ikke en hindring for anvendelse af ACZ ved at modvirke den potentielle negative effekt med anvendelse af bikarbonat.
FAL 4
Dette er en 76-årig kvinde med en tidligere historie med AHT, DM, dyslipæmi, morbid fedme, kronisk AF, dilateret kardiomyopati med flere indlæggelser for HF, kronisk respirationssvigt, hypothyreose og anæmi. Hun blev indlagt på grund af åndenød ved minimal anstrengelse og anasarca. Plasmakreatininværdierne var 0,66 mg/dL, natrium 121 mEq/L, kalium 3,6 mEq/L, bicarbonat 22 mEq/L. Hun blev først behandlet med loop-diuretika og vandrestriktion, men reagerede dårligt på diuretika, og 72 timer senere fik hun oliguri på 480 mL/24 timer, med vedvarende ødematøs tilstand og forværring af dyspnø. På grund af det manglende svar på furosemid inducerede vi fuldstændig tubulær blokade med ACZ, furosemid, hygroton og spironolacton; på grund af hyponatriæmi blev der infunderet 100 mmol bicarbonat 1M i.v., hvorved vi opnåede en stigning i plasmaniveauet til 26 mEq/L. Der blev opnået en betydelig klinisk forbedring inden for 48 timer med en negativ væskebalance på 2 liter, med en vedvarende tendens indtil opløsning af anasarca inden for 10 dage og tilhørende normalisering af vand- og elektrolytparametre. IV bikarbonat blev fortsat med titrering af dosis efter behov for at holde plasmaniveauerne ≥ 22 mmol/L (30-50 mmol/dag). Figur 3 viser den dramatiske stigning i natriurese ved brug af diuretikaforeningen, der er klart højere end den indgivne mængde bikarbonat. Det er interessant at se, hvordan spironolacton modulerer den kaliuretiske virkning af ACZ og dermed forhindrer overdreven Kp-depletion.
PROBLEMER, DER KAN LØSES VED ANVENDELSE AF ACZ-ÆNDRENDE DIURETISKE ASSOCIATIONER
De vigtigste anvendelser af ACZ, som vi illustrerer i casene, er refraktære ødemer og hyperkaliæmi i tilstedeværelse af aldosteronblokade. Andre forfattere har også med succes anvendt denne behandling til kloriddepletionsinduceret alkalose, bjergsyge og søvnapnø i forbindelse med hjertesvigt.2-4
I det første tilfælde henviser vi til det såkaldte ægte refraktære ødem og ikke til det, der er forårsaget af diætoverskridelser eller manglende overholdelse af ordineret medicin. Resistens over for diuretikabehandling kan forekomme i flere ødematøse tilstande og skyldes generelt forekomsten af tubulære adaptative ændringer med overekspression og/eller induktion af de transportørers aktivitet, der hæmmes af diuretika. Disse tilpasninger finder sted på forskellige tidspunkter, umiddelbart gennem den direkte stimulering af Na+ reabsorption i segmenter distalt fra det diuretiske virkningssted, med postdiuretisk ClNa-retention og på lang sigt med det såkaldte “bremsefænomen”.5, 6 Under disse omstændigheder har kombinationen af diuretika, der virker på forskellige tubulære segmenter, vist sig at være yderst effektiv, selv hos patienter med klart ugunstige omstændigheder for at igangsætte diurese. Selv om kombinationen af et loopdiuretikum og et thiazid er den mest almindeligt anvendte, er tilføjelse af diuretika, der virker på forskellige segmenter, et bedre alternativ.7, 8 Ved at øge væskemængden ved Henle¿s løkke markant virker ACZ således som en forstærker af furosemidets virkning. Tilføjelse af et thiazid og et distalt diuretikum sikrer diuretisk dækning af alle nefronsegmenter. Det kan være, at der i fremtiden vil blive tilføjet et femte element til denne kombination, nemlig V2 vasopressinantagonisten, som har en eksklusiv virkning på vandtransporten ved den samlende tubulus.
I det særlige tilfælde af HF er det diuretiske respons markant korreleret med en lav natriumfraktionel udskillelse (Na+FE) før behandling. Dette er særligt tydeligt hos patienter med Na+FE markant under normalområdet (®) på grund af den manglende anti-androgene effekt. Nyere undersøgelser har fuldt ud bekræftet den terapeutiske værdi af eplerenon.9-12
Det andet aspekt, der gør anvendelsen af ACZ mere aktuel, vedrører den markante stigning i hyppigheden af hyperkaliæmi i forbindelse med kompetitiv hæmning af aldosteronreceptorer, en direkte konsekvens af offentliggørelsen af RALES-undersøgelsen.13-16 Denne form for hyperkaliæmi er vanskelig at løse og kræver endog ekstrakorporale udrensningsteknikker, da blokaden af kalium-urinclearance af anti-aldosteronmidler er forlænget i dagevis. Ved brug af en ACZ-holdig association opnås induktion af kaliumudskillelse gennem en ikke-reabsorberbar anioneffekt, som illustreret af tilfælde 2 og 3. Figur 4 viser et skema over den mekanisme, hvorved dette sker. I denne situation kan den kombination, som vi foreslår, være yderst nyttig til at afhjælpe en væsentlig uløselig situation.
BRUG AF ACETAZOLAMID
ACZ er ikke blevet betragtet som et førstevalgslægemiddel på grund af de ovennævnte begrænsninger. Virkningen af ACZ aftager lineært, når der opnås plasmabicarbonatniveauer, der er lavere end normalt. Derimod er dets virkning fuldstændig ved høje bikarbonatniveauer, således at det er et meget interessant supplerende lægemiddel, når der anvendes thiazider eller furosemid, især i høje doser, hvilket gør disse patienter særligt modtagelige for alkalose. ACZ er således, som vi allerede har nævnt, blevet anvendt ved kloridinduceret alkalose; i denne henseende er det vigtigt og af praktisk betydning at huske, at anvendelsen af ACZ til dette formål ikke kræver daglige doser og kan anvendes som en to-tre gange om ugen-kur.
Det vigtigste aspekt, der skal fremhæves, er, at selv om ACZ naturligvis er mest effektivt under alkaloseforhold, kan dets virkning induceres ved at opretholde normale bikarbonatniveauer ved at infundere kontrollerede mængder i.v. bikarbonat, som det er vist i de præsenterede tilfælde. Under disse omstændigheder er det indlysende, at der er behov for kombinationer for at opnå en fuldstændig virkning; ud over ACZ bør disse kombinationer omfatte et loopdiuretikum og et thiazid. Tilføjelse eller ej af et distalt diuretikum vil afhænge af den ønskede effekt, enten ødem eller kaliumclearance.
ACTION, Farmamakologi og mulige bivirkninger ved ACETAZOLAMID
ACZ virker ved at hæmme kulsyreanhydrase, der hovedsageligt er lokaliseret på de apikale og basolaterale basalmembraner og i lumen af den proximale tubulus, og inducerer natriurese, kaliurese og bikarbonaturi (fig. 5). Figur 5 viser specifikt virkningen af ACZ på urinbicarbonat.
ACZ absorberes hurtigt og opnår maksimale koncentrationer p.o. inden for 2 timer med en halveringstid på ca. 12 timer. Den sædvanlige dosis er 250-500 mg hver 12-24 timer. Ved association til loopdiuretika er den anbefalede dosis 500 mg p.o.o. af ACZ 2 timer før indtagelse af loopdiuretikummet.
En vigtig udvej, der sjældent anvendes, men som er effektiv, består i at “prime” mekanismen med i.v. bikarbonat; i daglig tale kan man sige, at en vis mængde Na+ “bydes” som bikarbonat for at kunne genvinde betydeligt mere. Bikarbonaten holder ACZ aktiv ved at tillade vedvarende bikarbonaturi og den efterfølgende tubulære væsketrækning. Ud fra et synspunkt om effektiviteten af HF-relateret ødembehandling og altid under hensyntagen til, at der udføres saltrestriktion, er vores anbefaling sekventielt at tilføje diuretika, forudsat at tid og sværhedsgrad tillader det, efter følgende skema: i) Start med thiazid, hvis CrCl er > 50 mL/min, eller med furosemid, hvis CrCl er lavere; ii) tilknytning af begge; iii) tilføjelse af en aldosteronantagonist; iv) tilføjelse af ACZ. Denne sekvens gør det muligt at opnå høje Na+FE-værdier (5 % eller højere). Når man tager i betragtning, at EFK under samme omstændigheder kan være på ca. 70 %, er hypokalæmi en åbenlys risiko ved at kombinere diuretika. Dette kan delvist begrænses ved brug af Na:K-kanalblokkere, såsom amilorid, eller med aldosteronantagonister, selv om det vigtigste punkt er brugen af K-tilskud i mængder svarende til urintab.
Sammenfattende bringer det foreliggende arbejde ACZ, et unødvendigt glemt diuretikum, på et vigtigt plan for direkte anvendelse under forhold i den nuværende kardiologiske praksis. Vi anbefaler absolut dets anvendelse ved HF-relateret refraktært ødem, hyperkaliæmi sekundært til aldosteronblokade og ved diuretikum-associeret alkalose.
AKVIDENSER
Forfatterne ønsker at takke Fundación Jiménez Díaz-Capio og det spanske selskab for nefrologi (S.E.N.) for deres hjælp med udførelsen af undersøgelsen. En del af oplysningerne i denne gennemgang blev præsenteret på elektrolytkurset for nefrologipraktikanter arrangeret af S.E.N.-Almirall, som blev afholdt i Avila i november 2007.