Protopopov blev i 1907 valgt som medlem af det centralistiske oktobristparti som delegeret til både det tredje og fjerde Dumas-møde. I 1912 blev Protopopov valgt til marskal af adel i Karsunsky Uyezd. I 1916 blev han valgt som marskal af Simbirsk guvernementet og blev også formand for Rådet for den metalbearbejdende industri, der kontrolleres af banker, der er afhængige af tyske syndikater.
I november 1913 eller maj 1914 blev Protopopov udnævnt til næstformand for den kejserlige Duma under Mikhail Rodzianko og fungerede som viceformand fra 1914 til 1916. Protopopov grundlagde en avis Russkaja Volja (“Ruslands vilje”), som blev finansieret af bankerne, og udpegede Nikolaj Gredeskul og Alexander Amfiteatrov som journalister. Ifølge Joseph T. Fuhrmann var Protopopov fra slutningen af 1915 indlagt på hospitalet i seks hele måneder på Peter Badmayevs klinik fra slutningen af 1915. I foråret 1916 ledede Protopopopov på Rodziankos anmodning en delegation af duma-medlemmer sammen med Pavel Miljukov for at styrke forbindelserne med Ententemagterne, Ruslands vestlige allierede i Første Verdenskrig. Protopopopov mødtes med den tyske industrimand og politiker Hugo Stinnes, bankmanden Fritz M. Warburg og den svenske udenrigsminister Knut Wallenberg. Protopopov blev mødt med en voldsomt fjendtlig modtagelse fra de pro-britiske russiske liberale efter sin hjemkomst fra Frankrig og Det Forenede Kongerige, og i selvforsvar hævdede han, at Warburg havde taget initiativ til samtalerne. Protopopovs hemmelige kontakter om fred og en byttehandel mellem Rusland og Tyskland blev en skandale, hvilket ifølge New York Times var et tegn på tilnærmelsen mellem den russiske og den tyske regering. Protopopov blev bredt mistænkt for kontakter med den tyske diplomat Hellmuth Lucius von Stoedten. I 1925 omskrev den nazistiske journalist Theodor Fritsch historien og hævdede, at Warburg havde ødelagt det kejserlige Tyskland, fremmet den kommunistiske sag og ændret hele den europæiske histories gang.)
IndenrigsministerRediger
Alexander Protopopov og to medhjælpere, september 1916
Den 20. juli 1916 mødtes Protopopopov formelt med zar Nikolaus II, der beskrev ham som “en mand, jeg holder meget af”. Alexander Kerenskij havde beskrevet ham som “smuk, elegant, fængslende …. moderat liberal og altid behagelig”. Kejserinde Alexandra opfordrede gentagne gange sin mand til at udnævne Protopopov til indenrigsminister, da det kunne forbedre forholdet mellem dumaen og monarkiet at placere dumaens næstformand på en nøglepost. Selv om Nikolaus var imponeret af Protopopovs charme, var han i begyndelsen i tvivl om hans egnethed til en stilling, der omfattede ansvar for politi og fødevareforsyninger i en tid med ustabilitet og mangel på fødevarer. Protopopov havde ingen bureaukratisk erfaring og kendte kun lidt til politiet. Tsaren godkendte dog hans udnævnelse som leder af indenrigsministeriet på et tidspunkt mellem den 16. og 20. september 1916. Ifølge Richard Pipes fik Protopopov carte blanche til at lede landet. Selv om Protopopov tidligere var blevet betragtet som temmelig liberal, så han sin nye rolle som værende at bevare det zaristiske enevælde. Da zaren var fraværende i Stavka-hovedkvarteret, fremstod Ruslands regering som en slags personlig sag mellem kejserinden, Grigori Rasputin og Protopopov, med hjælp fra Anna Vyrubova som assistent. Protopopov fortsatte sin forgænger, Boris Stürmers, reaktionære politik med støtte fra kejserinden.
I henhold til Rodzianko og Bernard Pares var Protopopov på dette tidspunkt mentalt ustabil, og hans taler var usammenhængende. “På trods af hans planlægning på papiret synes han aldrig at have haft noget effektivt forslag til løsning af nogen af de alvorlige og kritiske problemer, som han var der for at afgøre.” I oktober foreslog Protopopov at lade en gruppe af Petrograd-bankfolk købe alt det russiske brød og distribuere det i hele landet. Protopopov beordrede løsladelse af Vladimir Sukhomlinov, den tidligere krigsminister, der blev arresteret i en højt profileret skandale vedrørende beskyldninger om højforræderi og magtmisbrug og anklaget for ansvar for Ruslands mange tidlige nederlag i Første Verdenskrig. Da den russiske offentlighed fik at vide, at Protopopov havde besøgt den nu forarmede og foragtede Sukhomlinov i hans lejlighed, blev han stærkt kritiseret i Dumaen og skadede regeringens omdømme. Protopopov havde til hensigt at undertrykke offentlige organisationer, især Zemgor og krigsindustrikomiteerne, for at genvinde støtten fra forretningsverdenen, som han kendte bedre end noget andet. I november søgte Protopopov at få Dumaen opløst.
Alexander Trepov, den nye premierminister, meddelte Protopopov, at han ønskede, at han skulle opgive sin post i indenrigsministeriet og overtage handelsministeriet, men Protopopopov nægtede. I november 1916 gjorde Trepov afskedigelsen af Protopopov til en ufravigelig betingelse for, at han kunne acceptere formandskabet for Rådet. Kejserinden, som ikke kunne lide Trepov, forsøgte at beholde Protopopov i hans indflydelsesrige stilling i indenrigsministeriet. Den 14. november 1916 (O.S.) rejste Trepov til Stavka for at mødes med zaren for at drøfte den voksende krise forårsaget af Første Verdenskrig, men truede med at træde tilbage den næste dag. Den 17. november blev Nikolaj Pokrovskij udnævnt til udenrigsminister, men meddelte fire gange sin afsked på grund af uenighed med Protopopov. Pokrovskij gik ind for at tiltrække den amerikanske finanskapital til den russiske økonomi. Den 7. december krævede kabinettet, at Protopopov skulle gå til zaren og træde tilbage, men han blev i stedet udnævnt som minister efter anmodning fra zarinaen. I december 1916 forbød Protopopov zemstvo’erne at mødes uden politiagenter til stede. “Protopopov mente, at denne organisation var domineret af et revolutionært lønnet personale, og at oppositionens krav om at få en rolle i spørgsmål om fødevareforsyning generelt havde til formål at fremme politiske og ikke praktiske mål.” Da forsyningsproblemerne viste sig at være uden for Protopopovs muligheder for at håndtere dem, ophævede han registreringskravene for jødiske indbyggere i Moskva og andre byer.
Protopopov blev ofte behandlet af Peter Badmayev, en kvaksalverilæge tæt på den russiske kejserfamilie.