American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Da Robert Koch rapporterede om sin opdagelse af tuberkelbacillen i 1882 i et foredrag og i den videnskabelige artikel, som han offentliggjorde få uger senere i Berliner Medicinische Wochenschrift, beskrev han de farveteknikker, der gjorde det muligt for ham at se de stavformede bakterier, som han med succes havde isoleret og dyrket i renkultur (1). Paul Erlich havde overværet Kochs foredrag og forbedrede hurtigt farveteknikken, så den blev lettere og hurtigere. Kort tid efter ændrede Ziehl og Neelsen teknikken yderligere og udviklede den metode, der grundlæggende stadig anvendes i dag. I 1883 erkendte Koch, at udviklingen af en relativt enkel og hurtig farvningsmetode havde vigtige konsekvenser for patientbehandlingen. Han skrev: “Man fandt snart ud af, at med Ehrlichs farvningsmetode kunne man let anvende genkendelse af tuberkelbakterier til diagnosticering. Vi skylder alene denne omstændighed, at det er blevet en almindelig skik at søge efter baciller i sputum” (2).

Den syrefaste bacilleudstrygning (AFB) er fortsat den vigtigste metode til diagnosticering af tuberkulose de fleste steder i verden, hvor tuberkulose er udbredt. Hvis tuberkulose var noget i stil med ølbrygning eller ostefremstilling, kunne denne form for håndværksmæssig tilgang til diagnosticering virke autentisk og tiltalende. Men tuberkulose er ikke ølbrygning eller ostefremstilling, og det er en skændsel, at man i det 21. århundrede stadig anvender en teknik fra det 19. århundrede til at diagnosticere verdens vigtigste dødsårsag som følge af et enkelt smitsomt agens. Det er efterhånden velkendt, at udstrygninger kun opdager omkring halvdelen af alle tilfælde af kulturpositiv tuberkulose, og at kvalitetskontrol er notorisk vanskelig, især de steder, hvor man er mest afhængig af den (3, 4). Artiklen i dette nummer af Journal af Lee og kolleger (s. 784-794) giver yderligere beviser for, at det er på tide, at AFB-udstrygningen finder sin plads i medicinske museer og historiebøger, snarere end i moderne diagnostiske laboratorier (5).

Sputumprøver blev indsamlet fra hver af næsten 3.000 på hinanden følgende patienter, der blev evalueret for mulig tuberkulose. En alikvot blev analyseret ved hjælp af semikvantitativ nukleinsyreamplifikation med GeneXpert MTB/RIF, og en blev analyseret ved konventionel AFB-udstrygningsmikroskopi og dyrkning. Kulturresultater blev betragtet som guldstandard for en diagnose af tuberkulose.

Resultaterne var klare og overbevisende. Samlet set afleverede 8,9 % af patienterne prøver, der var kulturpositive for Mycobacterium tuberculosis. Af disse havde 102 AFB-udstrygningspositiv sputum, og 161 var udstrygningsnegative. Derudover var yderligere 9 % (265) af patienterne kulturpositive for ikke-tuberkuløse mykobakterier, og 82 af disse patienter var AFB-udstrygningspositive. Samlet set var følsomheden af AFB-smear således 38,8 %, og specificiteten var 96,7 %. Dette kan sammenlignes med en sensitivitet på 74,1 % og en specificitet på 97,5 % for Xpert. Det skal bemærkes, at følsomheden af AFB-smøreprøver varierede alt efter tidspunktet for indsamling (morgenprøver havde større udbytte end stikprøver), men dette var ikke tilfældet for Xpert. Resultater fra Xpert blev i gennemsnit rapporteret tilbage til klinikerne ca. 16 timer hurtigere end resultater fra AFB-udstrygninger. Således var Xpert-resultaterne generelt mere nøjagtige, hurtigere tilgængelige og mindre påvirket af flere operationelle problemer end AFB-udstrygninger.

Denne artikel forstærker resultaterne af mange tidligere, mindre eller laboratoriebaserede undersøgelser, som viste det lovende i nukleinsyreamplifikationsbaseret tuberkulosediagnostik (6-9). Faktisk er udbredelsen af Xpert vokset rundt om i verden i både ressourcestærke og ressourcebegrænsede miljøer og i lande med både høj og lav tuberkulosebyrde (10). Teknologiske fremskridt, der vil gøre det lettere at anvende denne test på behandlingsstedet, vil sandsynligvis fremskynde denne tendens. Alligevel har der været modvilje og endog modstand mod at gøre denne test til den første standarddiagnose ved mistanke om lungetuberkulose (11). Der er blevet gjort indsigelse mod, at testen er for dyr, kræver for meget vedligeholdelse, ikke giver oplysninger om smittefarenhed og ikke giver klinikeren mulighed for at vurdere respons på behandling på samme måde som en faldende AFB-udstrygningsgrad gør. Desuden blev det i en tidlig artikel bemærket, at indførelsen af Xpert i Sydafrika ikke havde resulteret i et fald i TB-dødeligheden i de samfund, hvor den blev anvendt, selv om man var klar over, at dette mest var et systemproblem (12).

Disse bekymringer er reelle, men vi bør heller ikke overvurdere AFB-udstrygningernes ydeevne, især ikke i mange lande med høj belastning, hvor kvalitetskontrollen kronisk set er forfærdelig. Omkostningerne er et alvorligt problem, og nationale tuberkulosekontrolprogrammer, sundhedsministerier, interessegrupper og andre bør arbejde hårdt for at forhandle rimelige priser. Alligevel bør vi acceptere, at nyere værktøjer (diagnostik, lægemidler og vacciner) under alle omstændigheder sandsynligvis vil være forbundet med nogle ekstra omkostninger. Det er prisen for fremskridt, og at forbedre patienternes liv ved at give dem adgang til de bedste diagnoser og lægemidler bør være en prioritet, som konkurrerer med andre budgetkrav. Desuden er omkostningerne ved forsinket diagnose (og den forlængede smitteperiode, der følger med) og ved forkert diagnose også betydelige, både i reelle penge og i form af under- og overbehandling af de enkelte patienter, der er resultatet heraf. Som det fremgår af Lee’s artikel, er Xpert semi-kvalitativt nok til, at det sandsynligvis kan erstatte AFB-udstrygning til brug ved bestemmelse af smittefarenhed og respons på behandling (5). I en verden, hvor multiresistent tuberkulose stadig er en ukontrolleret trussel, og hvor det efter Verdenssundhedsorganisationens bedste skøn kun er et lille mindretal af patienterne, der overhovedet får stillet en diagnose, giver Xpert desuden næsten øjeblikkelig information om, hvorvidt en stamme af M. tuberculosis er modtagelig for rifampin eller ej. En AFB-udstrygning kan ikke gøre dette.

Den bekymring, at indførelsen af Xpert i mange regioner ikke har ført til fald i tuberkulosedødeligheden, er både alvorlig og en smule misvisende. I sidste ende er målet med indførelsen af nye diagnoser, lægemidler og vacciner naturligvis at reducere tuberkuloseforekomsten og -dødeligheden. Men dette er ofte lige så meget et systemproblem som et spørgsmål om selve værktøjerne. Det påhviler TB-kontrolprogrammerne at arbejde ihærdigt på at indføre disse nye værktøjer på en måde, der udnytter deres potentiale (12, 13). De operationelle og økonomiske overvejelser er ikke uvæsentlige. Det ville imidlertid heller ikke have givet mening at sige til brødrene Wright, at de ikke skulle gøre sig den ulejlighed at opfinde flyvemaskiner, fordi der ikke var nogen lufthavne, hvor de kunne lande. I et brev for nylig blev det foreslået, at klinikere skulle sige følgende til enhver patient, der kun får tilbudt en AFB-udstrygning til diagnosticering af mulig tuberkulose: “Jeg undskylder, at jeg kun kan tilbyde dig en hundrede år gammel test, der ikke stiller diagnosen i halvdelen af tilfældene og kan få dig til at tage giftig medicin, som ikke virker, fordi testen ikke kan påvise resistens. Det er ikke lykkedes os at få moderne diagnostiske tests i brug” (14). Præcis.