Anbefalinger for brug af antiretrovirale lægemidler hos gravide kvinder med hiv-infektion og interventioner til reduktion af perinatal hiv-overførsel i USA

Nukleosid- og nukleotid-analoge omvendte transkriptasehæmmere

Lamivudin (Epivir, 3TC)

Dyreforsøg

Karcinogenicitet
Lamivudin (3TC) viste sig at have svag mutagen aktivitet i en in vitro-analyse, men der blev ikke fundet tegn på genotoksicitet in vivo hos rotter ved 35 til 45 gange den eksponering, der blev observeret hos mennesker, som fik standarddosis. Langtidsdyreforsøg har ikke vist tegn på carcinogenicitet ved eksponeringer, der var 10 gange (hos mus) og 58 gange (hos rotter) større end eksponeringen hos mennesker, der fik standarddosis.1

Fremstilling/Fertilitet
I rotter, der fik 3TC i doser på op til 4.000 mg/kg pr. dag, hvilket gav plasmaniveauer 47 til 70 gange højere end dem, der ses hos mennesker, der fik standarddosis, blev der ikke fundet tegn på nedsat fertilitet og ingen virkninger på afkommets overlevelse, vækst eller udvikling frem til fravænningstidspunktet.1

Teratogenicitet/skadelige graviditetsresultater
Der findes ingen beviser for 3TC-induceret teratogenicitet hos rotter og kaniner ved plasmakoncentrationer af 3TC, der er 35 gange højere end dem, der ses i plasma hos mennesker. Der blev set tidlig fosterdødelighed hos kaniner ved eksponeringer, der svarede til den terapeutiske eksponering hos mennesker, men der blev ikke set tidlig fosterdødelighed hos rotter med 3TC-eksponeringer, der var 35 gange den eksponering, der blev observeret hos mennesker, som fik standarddosis.1

Placenta- og modermælkspassage
I undersøgelser af drægtige rotter blev 3TC overført til fosteret gennem placenta.1

Placenta og modermælkspassage
I undersøgelser af drægtige rotter blev 3TC overført til fosteret gennem placenta.1

Humane undersøgelser under graviditet

Farmakokinetik
I en analyse af prøver fra 228 gravide kvinder i antepartum- (114), intrapartum- (123) og postpartum- (47) perioder, hvor alle deltagere fik standarddoser af 3TC én gang dagligt eller to gange dagligt,2 kvinder havde en 22 % højere tilsyneladende clearancehastighed under graviditeten end i postpartumperioden, men den deraf følgende lavere 3TC-eksponering hos gravide kvinder var ikke subterapeutisk og lå relativt tæt på den eksponering, der tidligere er rapporteret for ikke-gravide voksne.2 Der er således ingen dosisjustering nødvendig for 3TC under graviditet.

Placenta- og modermælkspassage
3TC passerer let placentaen hos mennesker og opnår koncentrationer i navleblodet, der er sammenlignelige med moderens plasmakoncentrationer.3 I en undersøgelse af 123 mor-barn-par var placenta-overførslen, udtrykt som forholdet mellem foster- og modermælksarealet under kurven (AUC), 0,86. 3TC-akkumulationen i fostervand, udtrykt som forholdet mellem fostervand og foster AUC, var 2,9.2 Føtus’ urinudskillelse af 3TC kan medføre, at 3TC akkumuleres i fostervandet.4

3TC udskilles i modermælk hos mennesker. I en undersøgelse i Kenya af 67 ammende mødre, der fik et kombinationsregime af zidovudin, 3TC og nevirapin, var mediankoncentrationen af 3TC i modermælk 1 214 ng/mL, og medianforholdet mellem 3TC-koncentrationen i modermælk og koncentrationen i plasma var 2,56.5 Hos spædbørn, der kun blev eksponeret for 3TC via modermælk, var mediankoncentrationen af 3TC i plasma 23 ng/mL (hæmmende koncentration 50 % af 3TC mod wild-type HIV = 0,6-21 ng/mL). I en separat undersøgelse af ammende kvinder i Malawi, der fik 3TC i kombination med tenofovir disoproxilfumarat og efavirenz, var koncentrationerne af 3TC i modermælk højere end koncentrationerne i moderens plasma 1 måned (3,29 gange højere) og 12 måneder (2,35 gange højere) efter fødslen. Spædbarnets plasmaniveauer ved 6 og 12 måneders alderen viste på den anden side mediankoncentrationer af 3TC på kun henholdsvis 2,5 ng/mL (med et interkvartilområde på 2,5-7,6) og 0 ng/mL (med et IQR på 0-2,5).6 Den lavere 3TC-eksponering hos disse ældre spædbørn kan tilskrives øget renal clearance med alderen.

Teratogenicitet/skadelige graviditetsresultater
Baseret på prospektive rapporter til det antiretrovirale graviditetsregister (APR) har FDA konkluderet, at der ikke er nogen forskel mellem den samlede risiko for fødselsdefekter ved lamivudin sammenlignet med baggrundsraten for fødselsdefekter i USA.1

I en stor fransk kohorte var 3TC-eksponering i første trimester forbundet med en øget risiko for generelle fødselsdefekter (justeret odds ratio = 1,37; 95 % konfidensinterval , 1,06-1,73), men ikke for en defekt i et specifikt organsystem eller for en specifik fødselsdefekt.7 Det antiretrovirale graviditetsregister har imidlertid overvåget et tilstrækkeligt antal eksponeringer for 3TC i første trimester til at påvise mindst en 1,5-dobbelt stigning i risikoen for generelle fødselsdefekter og mindst en to-dobbelt stigning i risikoen for kardiovaskulære og genitourinære defekter (de mere almindelige klasser af fødselsdefekter i den generelle befolkning). Der er ikke blevet observeret nogen sådan stigning i risikoen for fødselsdefekter med 3TC. Blandt de tilfælde af 3TC-eksponering i første trimester, som er blevet rapporteret til APR, var prævalensen af fødselsdefekter 3,1 % (167 ud af 5 353 levende fødsler; 95 % CI, 2,7 % til 3,6 %) sammenlignet med en samlet prævalens på 2,7 % i den amerikanske befolkning, baseret på overvågning fra Centers for Disease Control and Prevention.8

En analyse af data fra Antiretroviral Pregnancy Registry viste en lavere risiko for spontane aborter, provokerede aborter og for tidlige fødsler ved brug af lamivudinholdige regimer end ved brug af antiretrovirale regimer, der ikke indeholder lamivudin.9

Andre sikkerhedsoplysninger
I en stor amerikansk kohorteundersøgelse af spædbørn uden hiv født af kvinder med hiv var 3TC-eksponering under graviditeten ikke forbundet med øget risiko for negative resultater for spædbørn inden for nogen af de vurderede områder vækst, hørelse, sprog, neurologi, neurologisk udvikling, metabolisk, hæmatologisk/klinisk kemi og blodlaktat.10

Uddrag fra tabel 10

Bemærkning: Ved brug af FDC-tabletter henvises til andre afsnit i tillæg B og tabel 10 for oplysninger om dosering og sikkerhed for de enkelte lægemiddelkomponenter i FDC-tabletten under graviditet.

1. Lamivudin (Epivir) . Fødevare- og lægemiddelstyrelsen. 2019. Tilgængelig på: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Graviditetsrelaterede virkninger på lamivudins farmakokinetik i en befolkningsundersøgelse med 228 kvinder. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Tilgængelig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Farmakokinetik og antiretroviral aktivitet af lamivudin alene eller ved samtidig indgift af zidovudin hos gravide kvinder med humant immundefektvirus type 1-inficerede gravide kvinder og deres afkom. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Tilgængelig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Tilgængelig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretrovirale koncentrationer hos ammende spædbørn af mødre, der modtager højaktiv antiretroviral terapi. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Tilgængelig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Koncentrationer af tenofovir, lamivudin og efavirenz hos mødre og børn, der er indskrevet under option B-plus-tilgangen i Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Tilgængelig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Tilgængelig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviralt graviditetsregister international foreløbig rapport for 1. januar 1989-31. januar 2019. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Tilgængelig på: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir- og lamivudineksponering under graviditet og ikke-defekte negative graviditetsudfald: data fra det antiretrovirale graviditetsregister. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Tilgængelig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral eksponering under graviditet og negative resultater hos HIV-eksponerede ikke-inficerede spædbørn og børn ved hjælp af et triggerbaseret design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Tilgængelig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.