Baggrund: Vi har tidligere rapporteret, at et humaniseret anti-faktor IXa/X bispecifikt antistof, hBS23, efterligner FVIII-funktionen selv i tilstedeværelse af FVIII-hæmmere og har forebyggende hæmostatisk aktivitet mod blødning i en dyremodel af erhvervet hæmofili A. Efter yderligere molekylær teknik af hBS23 har vi for nylig identificeret et forbedret humaniseret bispecifikt antistof, ACE910, til klinisk undersøgelse.
Målsætninger: At belyse den hæmostatiske styrke in vivo af ACE910 ved at undersøge dets virkning mod igangværende blødninger og at bestemme dets farmakokinetiske parametre med henblik på diskussion af dets styrke til profylaktisk brug.
Metoder: En ikke-menneskelig primatmodel af erhvervet hæmofili A blev etableret ved at injicere anti-primat FVIII-neutraliserende antistof. Når der opstod blødninger efter en kunstig blødningsinducerende procedure, blev enten ACE910 eller rekombinant svine-FVIII (rpoFVIII) administreret intravenøst. rpoFVIII blev desuden administreret to gange dagligt de følgende to dage. Blødningssymptomer blev overvåget i 3 dage. Der blev også udført en farmakokinetisk undersøgelse og simuleringer af flere doseringer af ACE910.
Resultater: En enkelt bolus på 1 eller 3 mg kg-1 ACE910 viste hæmostatisk aktivitet, der kunne sammenlignes med 10 U kg-1 (to gange dagligt) rpoFVIII mod igangværende blødninger. De bestemte farmakokinetiske parametre for ACE910 omfattede en lang halveringstid (3 uger) og en høj subkutan biotilgængelighed (næsten 100 %). Simuleringsresultaterne baseret på farmakokinetiske parametre viste, at det ovennævnte hæmostatiske niveau kunne opretholdes med en gang ugentlig subkutan indgift af ACE910, hvilket tyder på muligheden for en mere effektiv profylakse.
Konklusioner: ACE910 kan tilbyde en alternativ on-demand behandlingsmulighed for patienter med hæmofili A samt brugervenlig og aggressiv rutinemæssig tilskud.