Aripiprazol, et quinolinon-derivat, er et atypisk antipsykotisk lægemiddel, der er indiceret til behandling af voksne patienter med skizofreni. Aripiprazol 10 eller 15 mg en gang dagligt er effektivt og veltolereret hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse. Selv om aripiprazol hidtil kun er blevet direkte sammenlignet med haloperidol og olanzapin hos patienter, der reagerer på behandling, tyder de aktuelle data generelt på, at aripiprazol har en fordelagtig profil med hensyn til et lavt potentiale for vægtøgning. Dosistitrering er ikke nødvendig, og lægemidlet er effektivt i de første par uger af behandlingen. Der er behov for head-to-head sammenlignende forsøg med atypiske antipsykotiske midler samt for langtidsundersøgelser (> eller =1 år) for fuldt ud at definere aripiprazols position i forhold til andre antipsykotiske lægemidler. Aripiprazol er en værdifuld ny terapeutisk mulighed i behandlingen af patienter med skizofreni. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER: Aripiprazol er et quinolinonderivat med høj affinitet for dopamin D2- og D3-receptorer og serotonin 5-HT1A-, 5-HT2A- og 5-HT2B-receptorer. Virkningsmekanismen for aripiprazol er endnu ikke kendt, men der er tegn på, at dets effektivitet i behandlingen af de positive og negative symptomer på skizofreni og dets lavere tilbøjelighed til ekstrapyramidale symptomer (EPS) kan tilskrives aripiprazols partielle agonistaktivitet ved dopamin D2-receptorer. Ved serotonin 5-HT1A-receptorer har in vitro-undersøgelser vist, at aripiprazol virker som en partiel agonist, mens aripiprazol ved serotonin 5-HT2A-receptorer er en antagonist. Den vigtigste aktive metabolit, dehydro-aripipiprazol, har affinitet for dopamin D2-receptorer og har således en vis farmakologisk aktivitet svarende til moderstoffets. Aripiprazol absorberes hurtigt efter oral indgift. Den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration er 3 timer efter indgivelse af flere doser aripiprazol 10 eller 15 mg, og den absolutte orale biotilgængelighed af lægemidlet er 87 %. Steady-state plasmakoncentrationer af lægemidlet opnås efter 14 dage; lægemidlet synes dog at akkumulere i løbet af denne periode, da den gennemsnitlige peak plasmakoncentration og det gennemsnitlige areal under plasmakoncentrationstidskurveværdierne for aripiprazol 10 eller 15 mg/dag er 4 gange større på dag 14 end på dag 1. Denne ophobning kan forventes, da den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for en enkelt dosis aripiprazol er ca. 75 timer. Aripiprazol har en omfattende ekstravaskulær distribution, og mere end 99 % af aripiprazol og dehydro-aripipiprazol (den vigtigste aktive metabolit af aripiprazol) er bundet til plasmaprotein. Eliminationen af lægemidlet sker primært hepatisk; cytokrom P450 (CYP) 3A4- og CYP2D6-enzymsystemerne omdanner aripiprazol til dehydro-aripipiprazol, idet sidstnævnte enzymsystem er genstand for genetisk polymorfi. Det er således nødvendigt at justere dosis af aripiprazol, når det administreres samtidig med CYP3A4- og CYP2D6-hæmmere (da aripiprazolkoncentrationen øges) og med induktorer af CYP3A4 (da aripiprazolkoncentrationen nedsættes). TERAPETISK EFFEKTIVITET: Effekten af aripiprazol er blevet påvist hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse. Generelt blev der observeret signifikante reduktioner fra baseline i gennemsnitlig total positiv og negativ syndromskala, positive og negative symptomscorer og Clinical Global Impression Severity of Illness-scorer hos patienter med akut tilbagefald af kronisk skizofreni eller skizoaffektiv lidelse, der fik anbefalede (10 eller 15 mg/dag) eller højere end anbefalede (20 eller 30 mg/dag) doser af aripiprazol i forhold til dem, der fik placebo i tre velkontrollerede, kortvarige forsøg. Der blev ikke observeret nogen yderligere terapeutisk fordel ved de højere end de anbefalede doser. Lægemidlet er effektivt allerede i den første eller anden uge af behandlingen. Virkningen af aripiprazol blev opretholdt i op til 52 uger. Lægemidlet var signifikant mere effektivt end placebo til at forhindre tilbagefald hos patienter med stabil kronisk skizofreni i et 26 ugers, randomiseret forsøg. I et 52-ugers forsøg hos patienter med akut tilbagefald af skizofreni var procentdelen af respondenter, der opretholdt et respons ved undersøgelsens afslutning, 77 % af aripiprazol mod 73 % af haloperidol-modtagere. Aripiprazol kan forbedre den kognitive funktion. I et ikke-blindet, 26 ugers forsøg oplevede patienter med kronisk skizofreni, der fik aripiprazol 30 mg/dag, lignende (generel kognitiv funktion) eller bedre (verbal indlæring) ændringer fra baseline i de evaluerede neurokognitive parametre sammenlignet med modtagere af olanzapin 10-15 mg/dag.
Tolerabilitet: Aripiprazol 10-30 mg/dag blev generelt godt tolereret. Tolerabilitetsprofilen for aripiprazol svarede stort set til den, der blev observeret med placebo i en metaanalyse af korttidsforsøg hos patienter med akut tilbagefald af skizofreni eller skizoaffektiv lidelse og i et 26 ugers forsøg hos patienter med kronisk stabil skizofreni. De hyppigste behandlingsudløsende bivirkninger omfattede søvnløshed og angst og desuden hovedpine og agitation (i korttidsforsøg) eller akathisia og psykose (i et 52-ugers forsøg). Generelt var lægemidlet forbundet med en forekomst af EPS og EPS-relaterede bivirkninger på placebo-niveau. Betydeligt færre aripiprazol-modtagere oplevede EPS-relaterede bivirkninger end haloperidol-modtagere i et 52-ugers forsøg. Ændringer i sværhedsgraden af EPS var minimale og var normalt ikke forskellige fra dem, der blev observeret med placebo. Desuden var der mindre alvorlig EPS i aripiprazol-gruppen end i haloperidol-gruppen i et langtidsforsøg. Behandlingsudløsende tardive dyskinesi blev kun rapporteret hos 0,2 % af patienterne, der modtog aripiprazol (korttidsforsøg), en forekomst svarende til den, der blev set hos placebo-modtagere (0,2 %). Aripiprazol har en lav tilbøjelighed til at forårsage klinisk signifikant bodyweight gain, hyperprolaktinæmi eller korrigeret QT-intervalforlængelse hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse. Desuden var der ingen klinisk relevante forskelle i gennemsnitlige ændringer fra baseline i målinger af diabetes og dyslipidæmi mellem aripiprazol- eller placebogrupperne i et 26 ugers placebokontrolleret forsøg.