Anvendelse af aripiprazol til behandling af skizofreni: Konsensusrapport
Den fordelagtige benefit/risikoprofil af atypiske antipsykotiske midler i forhold til konventionelle midler afspejles i anbefalingerne om, at atypiske midler ikke kun anvendes som førstevalg til behandling af skizofreni generelt, men også til patienter, der oplever uacceptable bivirkninger (primært EPS med konventionelle midler), patienter i tilbagefald, der tidligere har oplevet utilfredsstillende symptombehandling, og patienter, der har oplevet sikkerhedsproblemer med andre midler.Aripiprazol blev godkendt til brug i EU i juni 2004. På grund af den gunstige effekt- og bivirkningsprofil for aripiprazol er aripiprazol velplaceret blandt førstevalgsmedicinen til behandling af skizofreni og kan være et særligt attraktivt valg for patienter med førstegangsdebut af psykose eller patienter, der har oplevet problemer med bivirkninger under behandling med andre antipsykotiske lægemidler. Aripiprazol har en bekvem indgiftsskema én gang dagligt og kan tages med eller uden mad. Navnlig viste præferencebedømmelser af medicin fra US BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), et 8-ugers klinisk forsøg på effektiviteten af aripiprazol udført i et ambulant miljø, at 64 % af patienterne og 55 % af de pårørende gav aripiprazol den højeste præferencebedømmelse i spørgeskemaet om præference af medicin, nemlig meget bedre end deres tidligere medicin. I BETA-forsøget blev >1200 ambulante patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse skiftet fra deres tidligere antipsykotiske medicin til aripiprazol på grund af suboptimal effekt og/eller manglende evne til at tolerere bivirkninger. En anden gruppe patienter (n = 302) blev skiftet til en anden antipsykotisk medicin end aripiprazol (olanzapin, risperidon, quetiapin eller ziprasidon); kun 34 % af patienterne og 19 % af plejerne i denne gruppe mente, at de var skiftet til en meget bedre end den tidligere medicinering.
Anbefalingerne i den aktuelle konsensusrapport er baseret på den kliniske erfaring, som eksperter i behandling af skizofreni har opnået med aripiprazol i reelle praksissituationer. Hovedformålet med disse retningslinjer er at give enkle og klare indikationer for brugen af aripiprazol til behandling af skizofreni. Der er tale om to forskellige behandlingsfaser: behandling af den akutte episode og langvarig vedligeholdelsesbehandling med henblik på forebyggelse af tilbagefald. Det skal understreges, at den optimale dosis af aripiprazol afhænger af den enkelte patients karakteristika, af de aktuelle symptomer og af behandlingsmiljøet. Faktorer som alder, tidligere behandling, lægemiddelfølsomhed, familiehistorie, co-morbiditeter og sideløbende behandlinger skal alle tages i betragtning. Doseringsjusteringer er ikke rutinemæssigt indiceret på baggrund af alder, køn, race eller nedsat nyre- eller leverfunktion, men den normale aripiprazol-dosis bør reduceres med mindst halvdelen, når potentielle cytokrom P450 enzym (CYP) 3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol) eller potentielle CYP2D6-induktorer (f.eks. fluoxetin eller paroxetin) administreres samtidig. Når en potentiel CYP3A4-inducer, såsom carbamazepin, tilføjes til behandling med aripiprazol, skal aripiprazoldosis øges (fordobles i det specifikke tilfælde af carbamazepin). Håndteringen af ledsagesymptomer og bivirkninger ved aripiprazol-behandlet skizofreni er dokumenteret i tabel 2 og gælder for alle patientgrupper, der diskuteres nedenfor. Vores anbefalinger svarer til anbefalingerne i de seneste britiske konsensusretningslinjer og afspejler også den praksis, der er rapporteret i BETA-forsøget.
Aktiv psykose påvirker patientens funktionelle status og livskvalitet negativt, og den tilhørende adfærd kan være farlig for egen og andres sikkerhed. Målene med behandlingen af en akut episode er hurtig lindring af positive psykotiske symptomer og agitation efterfulgt af stabilisering og forberedelse af patienten til langvarig vedligeholdelsesbehandling. Det er meget vigtigt at gribe hurtigt ind over for patienter med akutte symptomer, da en forsinkelse i indledningen af lægemiddelbehandlingen resulterer i et dårligere resultat på lang sigt. Et andet vigtigt punkt i denne sammenhæng er, at behandlingen af skizofreni er en livslang proces. Enhver behandling af skizofreni bør så vidt muligt udformes lige fra starten med henblik på at tage hensyn til den langsigtede vedligeholdelsesfase. Vi understreger vigtigheden af at udvikle en terapeutisk alliance ved at inddrage patienten og hans/hendes familie i et behandlingsforhold i et samarbejde. Det er vigtigt, at der ikke er nogen huller i serviceleveringen, da patienterne er sårbare over for tilbagefald efter udskrivelsen og har brug for støtte, mens de tilpasser sig livet i samfundet.
Patienter, der oplever en første episode af skizofreni, er sandsynligvis mere følsomme over for bivirkninger af behandlingen, hvilket efterfølgende kan påvirke den fremtidige overholdelse af behandlingen og prognosen på lang sigt. I overensstemmelse med den britiske konsensusgruppe mener vi, at den gunstige, let håndterbare sikkerheds- og tolerabilitetsprofil for aripiprazol kan vise sig at være særlig gavnlig for disse patienter.
I Italien fås aripiprazol i doseringsstyrker på 5 mg, 10 mg og 15 mg. Producenten anbefaler en startdosis på 10-15 mg/dag og en måldosis på 15 mg/dag. I kliniske forsøg har aripiprazol vist sig at være effektivt i et dosisinterval på 10-30 mg/dag, og selv om højere doser end den anbefalede måldosis på 10-15 mg/dag ikke nødvendigvis har vist større effekt i doseringsundersøgelser, kan nogle patienter have behov for at titrere op fra dosis på 15 mg/dag.
Kontrol af agitation i begyndelsen af behandlingen af enhver akut episode er ekstremt vigtig. Da aripiprazol ikke er et beroligende lægemiddel og har lav affinitet for histamin- og muscarinreceptorer, kan det være nødvendigt at behandle patienter, der behandles med aripiprazol, med beroligende medicin for at kontrollere angst eller agitation. Det anbefales, at et benzodiazepin eller et lægemiddel med antihistaminiske eller antikolinergiske egenskaber, såsom hydroxyzin, niaprazin, diphenhydramin eller chlorpromazin (i tilfælde af behandlingsresistente patienter, for hvem brugen af to neuroleptika kan være indiceret), tilføjes til aripiprazolbehandling. Det foreslås også, at aripiprazol 30 mg/dag, som kan have en mere beroligende virkning end lavere doser, overvejes til de fleste indlagte patienter med akutte episoder. Behandling med aripiprazol kan påbegyndes enten på hospitalet eller i ambulant regi, idet en langsommere progression til maksimal dosis anbefales for ambulante patienter. Som for andre antipsykotiske lægemidler bør ambulante patienter, der påbegynder behandling med aripiprazol, overvåges regelmæssigt med telefonopkald eller anden kontakt med plejere i de første 2 til 3 ugers behandling. Tabel 3 skitserer foreslåede doserings- og administrationsskemaer for aripiprazol, som efter vores erfaring har været effektive til behandling af den akutte episode hos skizofreni-patienter.
Behandlingsnaive og lægemiddelfrie patienter. Da den behandlingsnaive patient generelt oplever en psykotisk episode for første gang, er det vigtigt med hurtig indgriben for at reducere alvorligheden af den akutte episode; det er dog lige så vigtigt at sikre, at diagnosen skizofreni er korrekt. Generelt gælder det, at når diagnosen skizofreni er blevet bekræftet, bør patienter i første episode, hvis aripiprazol er den valgte førstegangsbehandling, behandles med en startdosis på 10-15 mg/dag, men hos lægemiddelfølsomme patienter kan den anbefalede startdosis være 5 mg/dag i 1 eller 2 uger, hvorefter det bør vurderes, om det er nødvendigt at øge dosis til 10 eller 15 mg/dag. Da aripiprazol ikke synes at have signifikante sedative virkninger ved anbefalede terapeutiske doser, kan det være nødvendigt med yderligere sedation, især hos den agiterede patient. Benzo-diazepiner (lorazepam) er blevet anvendt i stor udstrækning i denne sammenhæng. Alternativt er lægemidler som valproinsyre og gabapentin blevet anvendt til at kontrollere agitation. Hos agiterede, aggressive, behandlingsnaive patienter er det at foretrække at påbegynde behandlingen i hospitalsregi, hvis det er muligt, med efterfølgende dosisjustering udført i ambulant regi, efterhånden som symptomerne stabiliseres.
Optræden af en akut episode hos en patient, der i øjeblikket er lægemiddelfri, men tidligere har været behandlet med et antipsykotisk middel, kan kræve en initial dosis på 15 mg/dag. Hvis kontrol af agitation er et større problem, kan den maksimale dosis på 30 mg/dag, som kan have en vis sedativ virkning, opnås på dag 2 i hospitalsregi. Hvis der opstår tolerabilitetsproblemer ved høje doser af aripiprazol, anbefales det at reducere dosis (fra 30 mg/dag til 15 mg/dag eller fra 15 mg/dag til 10 mg/dag). Det er vores erfaring, at aripiprazol 30 mg/dag generelt tolereres godt, og der er ikke konstateret nogen signifikante forskelle i forekomsten af bivirkninger i intervallet 10-30 mg/dag. Som nævnt ovenfor kan lorazepam anvendes til at hjælpe med at kontrollere agitation i den akutte fase med gode resultater; alternativt kan der anvendes lægemidler som valproinsyre eller gabapentin.
Lavt/ikke-kompliante patienter. Hos en lav/non-kompliant patient, der får tilbagefald under behandlingen med sit aktuelt ordinerede antipsykotikum, er det vigtigt at finde ud af, hvornår behandlingen blev afbrudt (hvor længe patienten har været stoffri), og hvorfor behandlingen blev afbrudt. Årsagerne til lav/non-compliance kan omfatte tilbageværende eller refraktære symptomer og bivirkninger af behandlingen. I denne gruppe af patienter er det vigtigt at være opmærksom på brugen af et tidligere antipsykotisk middel og dets mulige virkninger på de forskellige neurotransmittersystemer. Abstinenssymptomer er ikke ualmindelige, hvis de tidligere indgivne lægemidler havde stærk antihistaminisk eller antikolinergisk aktivitet. Samtidig indgift af beroligende lægemidler (benzodiazepiner) under tilbagefald anbefales derfor.
Aripiprazol-doseringer til patienter med lav/ikke-compliant behandling svarer til dem, der anbefales til den lægemiddelfri agiterede akutte patient. Hvis kontrol af agitation er et problem, kan den maksimale dosis på 30 mg/dag opnås på dag 2 på hospitalet. Af sikkerhedshensyn kan den akut agiterede, lavt/ikke-kompatible patient i ambulante omgivelser af hensyn til sikkerheden have gavn af en initial aripiprazol-dosis på 15 mg/dag, som kan øges mere gradvist til 30 mg/dag i henhold til det kliniske respons på behandlingen.
I ikke-agiterede patienter anbefales en initial dosis på 10 mg/dag med evaluering efter 2 uger med henblik på at øge dosis til 15 mg/dag, hvis det er nødvendigt. Hvis det terapeutiske respons er utilstrækkeligt, kan dosis øges til op til 30 mg/dag. Hvis der opstår tolerabilitetsproblemer, anbefales det, at dosis nedsættes til 10 mg/dag.
For at undgå tilbagefald hos den skizofrene patient er det vigtigt at fortsætte den antipsykotiske behandling efter stabilisering af patienten efter en akut episode. Selv relativt stabile patienter, der modtager vedligeholdelsesbehandling med et andet antipsykotisk middel (typisk et antipsykotisk middel af anden generation), kan imidlertid være nødt til at skifte til aripiprazol på grund af manglende effekt eller iboende bivirkninger ved deres behandling. Disse kan omfatte EPS, vægtøgning, hyperglykæmi, hyperlipidæmi, kardiovaskulære tilstande og stigning i serumprolaktin. Andre årsager kan være lav compliance, ufuldstændig respons på behandlingen eller mindre tilfredsstillende livskvalitet. Nogle af de vigtigste styrker ved aripiprazol er dets effektivitet med hensyn til positive og negative symptomer, kognitive fordele og dets gunstige tolerabilitetsprofil med hensyn til EPS, vægt, lipidprofiler og prolaktinniveauer. Med hensyn til sikkerhed kan aripiprazols gunstige metaboliske profil betragtes som en vigtig faktor i forbindelse med langtidsbehandling. Derudover kan den manglende sedative virkning ved klinisk effektive doser (10 mg/dag og 15 mg/dag) være med til at motivere patienterne til at fortsætte vedligeholdelsesbehandling med aripiprazol. Når man overvejer vedligeholdelsesbehandling, er det også vigtigt at huske, at når først de vigtigste symptomer, positive og negative, er under kontrol, har patienten stor gavn af en kombination af farmakoterapi og psykosocial behandling. Denne strategi bør hjælpe patienterne til at få mest muligt ud af potentialet for forbedret social funktion, som fremmes af aripiprazols bredspektret aktivitet.
Skiftestrategi. Tilbagefald kan forekomme under behandling med ethvert antipsykotisk middel som følge af manglende effekt af medicinen eller på grund af progression af sygdommen. Hvis tilbagefaldet er et resultat af forkert anvendelse af behandlingen, skal den tidligere antipsykotiske behandling justeres og revurderes, inden der skiftes medicin. På samme måde bør årsagerne til manglende overholdelse af behandlingen forstås, før der foretages en ændring i behandlingen. Efter bekræftelse af, at compliance med behandlingen var acceptabel, og at den tidligere behandling blev administreret korrekt, kan et skift til et andet antipsykotikum anbefales.
Ved ændring af behandlingsregimer hos en aktuelt medicineret patient er det vigtigt at vedtage en strategi, der undgår mulige rebound-reaktioner som følge af skiftet til et antipsykotikum med en anden receptorprofil.
Tabel 4 skitserer vores anbefalede strategi for skift til aripiprazol fra et andet antipsykotisk middel. Selv om der er mere end én potentielt sikker skiftestrategi, foreslår vi, at man, hvor det er muligt, anvender en forsigtig, gradvis tilgang, der omfatter nedtrapning af den oprindelige medicin. Af sikkerhedshensyn anbefaler vi også, at agiterede ambulante patienter, der oplever et tilbagefald under en passende vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, får en lavere startdosis af aripiprazol end hospitalsindlagte patienter (10 mg/dag i modsætning til 15 mg/dag). Ikke-agiterede hospitalsindlagte og ambulante patienter, der oplever en akut episode, kan have gavn af den samme skiftstrategi, som er beskrevet for agiterede ambulante patienter. Aripiprazol har en markant mere reduceret histaminisk og kolinerge affinitet end de fleste andre antipsykotika, og hvis skiftet foretages for hurtigt, kan der observeres abstinenssymptomer, især hvis det tidligere antipsykotikum havde sederende antihistaminisk eller antikolinergisk aktivitet. Sådanne bivirkninger kan kontrolleres ved indgivelse af antikolinergiske eller antihistaminiske lægemidler, men skift fra midler med stærk antikolinergisk og/eller antihistaminisk aktivitet skal ske langsomt og skal omfatte overlapning af den tidligere medicinering med aripiprazol i 4-6 uger for at undgå at fremkalde et abstinenssyndrom, der kan efterligne genopblussen af psykose eller agitation, akathisia, angst eller søvnløshed.
En anden grund til at anvende et gradvist skift til aripiprazol er, at det er tænkeligt, at aripiprazol på grund af sin delvise dopaminreceptoragonisme kan udøve en overdreven dopaminagonistisk aktivitet, hvis det første antipsykotikum trækkes tilbage for hurtigt, hvilket efterlader et miljø med opregulerede dopaminreceptorer.
Dertil kommer, at den lange halveringstid for aripiprazol kan kræve op til 7-10 dages behandling for at opnå tilstrækkelig antidopaminerge aktivitet til at kompensere tilstrækkeligt for en hurtig reduktion i dopaminblokade, når det første middel trækkes pludseligt tilbage. Agitation i løbet af enhver antipsykotisk behandling kan fejlagtigt fortolkes som et tegn på, at lægemidlet ikke er effektivt. Det er vigtigt at være opmærksom på, at antipsykotiske lægemidler generelt når steady-state efter 1-2 uger, og at det derfor er tilrådeligt at overvåge og kontrollere eventuelle symptomer, der kan afspejle en forværring af skizofreni i løbet af denne periode. Vores præference for en konservativ tilgang til at skifte patienter til aripiprazol er i overensstemmelse med anbefalinger i litteraturen, der går ind for en konservativ tilgang med hensyn til skiftestrategier for antipsykotiske midler i almindelighed.
Skiftstrategien til aripiprazol tager en anden tilgang end den, der er beskrevet ovenfor, når patienten skifter fra clozapin. Da clozapin er begrænset til patienter, der er resistente over for andre behandlinger, bør et skift til et andet antipsykotisk middel kun anbefales i de tilfælde, hvor der er alvorlige bivirkninger relateret til clozapin. Skift fra clozapin til aripiprazol bør foretages meget langsomt. I nogle tilfælde kan det tage måneder at gennemføre skiftet. Den kliniske erfaring med denne situation er noget begrænset, og vi har fundet, at det er vanskeligt at fjerne clozapin fuldstændigt. Dosis kan dog reduceres gradvist til 50 % af vedligeholdelsesdosis uden mange problemer, og en mulig strategi til at mindske de negative virkninger af clozapin, samtidig med at den antipsykotiske effekt opretholdes, er at tilføje aripiprazol til et vedligeholdelsesregime med lavdosis clozapin (50 % af den sædvanlige vedligeholdelsesdosis).
I overensstemmelse med resultaterne fra kliniske forsøg omfatter de mest almindelige bivirkninger i forbindelse med aripiprazol i vores praksis hovedpine, kvalme, søvnløshed og akathisia. Under overgangen til aripiprazol er der lejlighedsvis blevet observeret diarré hos vores patienter. Dosis på 30 mg/dag kan resultere i mere sedation end lavere doser, men er stadig godt tolereret. Behandling af bivirkninger er vigtig for at opretholde compliance med behandlingsregimet.
Hovedpine og kvalme er ofte forbigående og forsvinder normalt efter et par dages behandling. Kvalme, hvis den er til stede, har tendens til at forekomme hovedsageligt i de første dage af behandlingen og kan kontrolleres ved at reducere aripiprazol-dosen eller ved at indgive lægemidlet sammen med mad. Hvis det ikke løses ved disse metoder, kan det være nødvendigt med et antiemetikum.
Søvnløshed kan generelt kontrolleres ved enten at skifte til morgenadministration af aripiprazol eller ved at tilføje beroligende behandling, såsom et benzo-diazepin eller et antihistaminisk middel. Nogle af vores patienter har rapporteret om god lindring ved at dele den daglige dosis på én gang op i to halvdaglige doser indtaget morgen og aften.
Akathisia forekommer hos nogle patienter, når behandlingen påbegyndes, er generelt forbigående og af mild til moderat sværhedsgrad og kan kontrolleres med benzodiazepiner, β-adrenoceptor antagonister eller i nogle tilfælde gabapentin. Fordelen ved benzodiazepiner er, at de også kan kontrollere angst, agitation, søvnløshed, spænding og let kvalme hos patienter med en akut episode. Akathisia kan undertiden kræve en nedsættelse af dosis af aripiprazol, men omvendt er det vores erfaring, at når akathisia minder meget om agitation, er det muligt, at der kan ses en forbedring ved en dosisforøgelse.