Pharmakoterapeutisk gruppe: Antihistaminer til systemisk brug, andre antihistaminer til systemisk brug. ATC-kode: RO6AX29.
Farmakologi: Farmakodynamik: Bilastin er en ikke-sedierende, langtidsvirkende histaminantagonist med selektiv perifer H1-receptorantagonistaffinitet og ingen affinitet for muscarinreceptorer.
Bilastin hæmmede histamininducerede wheal- og flare-hudreaktioner i 24 timer efter enkeltdoser.
I kliniske forsøg udført på voksne og unge patienter med allergisk rhinokonjunktivitis (sæsonbestemt og flerårig) var bilastin 20 mg, administreret en gang dagligt i 14-28 dage, effektivt til at lindre symptomer såsom nysen, nasal udflåd, nasal kløe, nasal overbelastning, okulær kløe, tåreflåd og okulær rødme. Bilastin kontrollerede effektivt symptomerne i 24 timer.
I to kliniske forsøg udført på patienter med kronisk idiopatisk urticaria var Bilastin 20 mg, administreret en gang dagligt i 28 dage, effektivt til at lindre kløeintensiteten og antallet og størrelsen af wheals, samt patienternes ubehag på grund af urticaria. Patienterne forbedrede deres søvnforhold og deres livskvalitet.
Ingen klinisk relevant forlængelse af QTc-intervallet eller anden kardiovaskulær effekt er blevet observeret i de kliniske forsøg udført med bilastin, selv ved doser på 200 mg dagligt (10 gange den kliniske dosis) i 7 dage hos 9 forsøgspersoner, eller selv ved samtidig indgift med P-gp-hæmmere, såsom ketoconazol (24 forsøgspersoner) og erythromycin (24 forsøgspersoner). Derudover er der udført en grundig QT-undersøgelse med 30 frivillige.
I kontrollerede kliniske forsøg i den anbefalede dosis på 20 mg en gang dagligt var bilastins CNS-sikkerhedsprofil svarende til placebo, og forekomsten af somnolens var ikke statistisk forskellig fra placebo. Bilastin i doser på op til 40 mg q.d. påvirkede ikke den psykomotoriske præstation i kliniske forsøg og påvirkede ikke kørepræstationen i en standard køreprøve.
Ældre patienter (≥ 65 år) inkluderet i fase II- og III-undersøgelser viste ingen forskel i effekt eller sikkerhed i forhold til yngre patienter.
Pædiatrisk population: Unge (12 år til 17 år) blev inkluderet i den kliniske udvikling. 128 unge modtog bilastin i løbet af de kliniske undersøgelser (81 i dobbeltblindede undersøgelser af allergisk rhino-konjunktivitis). Yderligere 116 unge forsøgspersoner blev randomiseret til aktive komparatorer eller placebo. Der blev ikke set nogen forskelle i effekt og sikkerhed mellem voksne og unge.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med BILAXTEN i en delmængde af den pædiatriske population til behandling af allergisk rhino-konjunktivitis og behandling af urticaria (se Pædiatrisk brug under Dosering & Administration).
Farmakokinetik: Absorption: Bilastin absorberes hurtigt efter oral indgift med en tid til maksimal plasmakoncentration på ca. 1,3 timer. Der blev ikke observeret nogen akkumulation. Gennemsnitsværdien af den orale biotilgængelighed af Bilastin er 61 %.
Distribution: In vitro- og in vivo-undersøgelser har vist, at bilastin er et substrat for Pgp (se Interaktion med ketoconazol, erythromycin og diltiazem under Interaktioner) og OATP (se Interaktion med grapefrugtjuice under Interaktioner). Bilastin synes ikke at være et substrat for transportøren BCRP eller de renale transportører OCT2, OAT1 og OAT3. Baseret på in vitro-undersøgelser forventes Bilastin ikke at hæmme følgende transportører i den systemiske cirkulation: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 og NTCP, da der kun blev påvist en let hæmning for P-gp, OATP2B1 og OCT1, med en estimeret IC50 ≥ 300 μM, meget højere end den beregnede kliniske plasma-Cmax, og derfor vil disse interaktioner ikke være klinisk relevante. På baggrund af disse resultater kan hæmning af bilastin af transportører, der er til stede i tarmslimhinden, f.eks. P-gp, dog ikke udelukkes.
Ved terapeutiske doser er bilastin 84-90 % bundet til plasmaproteiner.
Biotransformation: Bilastin inducerede eller hæmmede ikke aktivitet af CYP450-isoenzymer i in vitro-undersøgelser.
Elimination: I en massebalanceundersøgelse udført hos raske frivillige blev næsten 95 % af den administrerede dosis efter indgivelse af en enkelt dosis på 20 mg 14C-bilastin genfundet i urin (28,3 %) og fæces (66,5 %) som uændret bilastin, hvilket bekræfter, at bilastin ikke metaboliseres væsentligt i mennesker. Den gennemsnitlige halveringstid for eliminering beregnet hos raske frivillige var 14,5 timer.
Linearitet: Bilastin udviser lineær farmakokinetik i det undersøgte dosisområde (5 til 220 mg) med en lav interindividuel variabilitet.
Renal svækkelse: Bilastin udviser lineær farmakokinetik i det undersøgte dosisinterval (5 til 220 mg) med en lav interindividuel variabilitet: I en undersøgelse hos forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion steg den gennemsnitlige (SD) AUC0-∞ fra 737,4 (±260,8) ngxhr/ml hos forsøgspersoner uden nedsat funktionsevne (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) til: (±140,2) ngxhr/ml hos personer med let nedsat funktionsevne (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml hos personer med moderat nedsat funktionsevne (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2) og 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml hos personer med svær nedsat funktionsevne (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). Den gennemsnitlige (SD) halveringstid for bilastin var 9,3 timer (± 2,8) hos personer uden nedsat funktionsevne, 15,1 timer (± 7,7) hos personer med let nedsat funktionsevne, 10,5 timer (± 2,3) hos personer med moderat nedsat funktionsevne og 18,4 timer (± 11,4) hos personer med svært nedsat funktionsevne. Urinudskillelsen af bilastin var stort set fuldstændig efter 48-72 timer hos alle forsøgspersoner. Disse farmakokinetiske ændringer forventes ikke at have en klinisk relevant indflydelse på sikkerheden af bilastin, da bilastinplasmaniveauerne hos patienter med nedsat nyrefunktion stadig er inden for sikkerhedsområdet for bilastin.
Hepatisk svækkelse: Der foreligger ingen farmakokinetiske data hos personer med nedsat leverfunktion. Bilastin metaboliseres ikke i mennesker. Da resultaterne af undersøgelsen af nedsat nyrefunktion viser, at renal elimination er en vigtig bidragyder i eliminationen, forventes biliær udskillelse kun at være marginalt involveret i eliminationen af bilastin. Ændringer i leverfunktionen forventes ikke at have en klinisk relevant indflydelse på bilastins farmakokinetik.
Ældre mennesker: Der foreligger kun begrænsede data hos personer ældre end 65 år. Der er ikke observeret nogen statistisk signifikante forskelle med hensyn til PK af bilastin hos ældre personer over 65 år sammenlignet med den voksne befolkning i alderen 18 til 35 år.
Pædiatrisk population: Der foreligger ingen farmakokinetiske data hos unge (12 år til 17 år), da ekstrapolering fra data fra voksne blev anset for passende for dette produkt.
Toksikologi: Prækliniske sikkerhedsdata: Ikke-kliniske data med bilastin afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagen dosis, genotoksicitet og carcinogent potentiale.
I reproduktionstoksicitetsundersøgelser blev virkninger af bilastin på fosteret (præ- og postimplantationstab hos rotter og ufuldstændig forbening af kranieknogler, sternben og lemmer hos kaniner) kun observeret ved maternelle toksiske doser. Eksponeringsniveauerne ved NOAEL’erne overstiger i tilstrækkelig grad (> 30 gange) den humane eksponering ved den anbefalede terapeutiske dosis.
I en fertilitetsundersøgelse hos rotter inducerede bilastin, der blev administreret oralt op til 1000 mg/kg/dag, ingen effekt på de kvindelige og mandlige reproduktionsorganer. Parrings-, fertilitets- og drægtighedsindeks blev ikke påvirket.
Som det fremgår af en fordelingsundersøgelse hos rotter med bestemmelse af lægemiddelkoncentrationer ved autoradiografi, ophobes bilastin ikke i CNS.