Den spanske konge og dronning fjernede Christoffer Columbus fra sit guvernørembede i 1500. Siden sin første rejse havde Christoffer Columbus været vicekonge og guvernør på Hispaniola. I denne egenskab udpegede han sine tre brødre og to sønner til høje stillinger i koloniadministrationen. Mens Columbus fortsatte med at udforske øerne i den nye verden, begik regeringen under hans ledelse grusomheder mod øens indfødte indbyggere og kolonihavebeboere.
Columbus blev født i Republikken Genova i 1451 og voksede op langs den nordvestlige italienske kyst. I en ung alder begyndte han at arbejde sammen med sin far i familiens ostebod. Da han var 10 år gammel, blev Columbus lejet ud til prominente købmænd for at arbejde på skibe, der transporterede varer fra Den Iberiske Halvø til Irland. Columbus bosatte sig i Lissabon i nærheden af sin bror og fortsatte med at arbejde for en fremtrædende købmandsfamilie som speditør og importør.
Mens han boede i Lissabon, giftede Columbus sig, fik en søn og lærte at tale latin, portugisisk og castiliansk. Han fik aldrig nogen formel uddannelse, men han kunne læse og skrive og læste værker om astronomi, geografi og historie og udviste en særlig interesse for rejsendes beretninger som Marco Polo.
Den verden, som Columbus blev født i, var præget af vold og udforskning. I 1453 faldt Konstantinopel til de osmanniske tyrkere. Handelsruter, der engang var venlige og indbydende for kristne europæere, var blevet farlige og dødbringende. Europæerne ønskede desperat at opretholde deres handel med de asiatiske krydderi- og silkeveje. Opdagelsesrejsende og søfolk begyndte at søge nye ruter til Asien over land og til søs. I 1470 foreslog en astronom den portugisiske konge, at ved at sejle vestpå fra den iberiske halvø ville købmænd let kunne nå de lukrative asiatiske handelsruter.
Sejlere, opdagelsesrejsende, købmænd og monarker begyndte at søge efter nye handelsruter. Ny teknologi inden for søfart og skibsbygningsteknik gav de nødvendige redskaber til at søge efter sådanne ruter. Opdagelsernes tidsalder var i fuld gang. I 1488 nåede Bartolomeu Dias frem til Kap Det Gode Håb på Afrikas sydspids. Dette satte en stopper for udforskningen på den anden side af Oceanhavet fra Europa. Columbus og hans bror forblev fast besluttet på en plan om at sejle vestpå fra De Kanariske Øer.
Christopher og hans yngre bror Bartholomæus udarbejdede en plan for at sejle vestpå. Ved at sætte sejl fra De Kanariske Øer ud for Afrikas vestkyst beregnede Columbus, at Japan var anslået 3700 km væk. Hvis han havde ret, og det troede han fuldt og fast på, at han havde, ville der være en ny og hurtig måde for handelsfolk at komme til de asiatiske handelsmarkeder på. Virkeligheden så naturligvis anderledes ud. Meget få opdagelsesrejsende vidste, at der var en landmasse mellem De Kanariske Øer og Japan.
For at gennemføre en sådan opdagelsesrejse havde brødrene Columbus brug for økonomisk støtte. To gange præsenterede de deres idé for den portugisiske konge, som nægtede at støtte det tilsyneladende vanvittige forslag. Bartholomew Columbus tog til England i et forsøg på at få en audiens hos den daværende kong Henrik VII, men blev nægtet. Til sidst lykkedes det brødrene at få en audiens hos dronning Isabella I af Spanien.