Depatuxizumab Mafodotin, også kendt som ABT-414, er et anti-EGFR (epidermal vækstfaktorreceptor) monoklonalt (mAb) antistof-lægemiddelkonjugat eller ADC, som undersøges. Som et ADC er Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) designet til at være stabilt i blodbanen og kun frigive det potente cytotoksiske middel, når det først er inde i de målrettede kræftceller.
Forskere hos Abbvie udvikler stoffet med komponenter, der er indlicenseret fra Life Science Pharmaceuticals og Seattle Genetics.
AbbVie er ved at evaluere det til behandling af voksne patienter med EGFR-amplificeret glioblastom, en aggressiv ondartet primær hjernetumor. I 2014 gav den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) og Det Europæiske Lægemiddelagentur i 2014 tilladelse til at udpege lægemidler til sjældne sygdomme til behandling af henholdsvis voksent glioblastom og gliom. I 2016 tildelte FDA udpegelse som sjældne sygdomme til Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) til behandling af pædiatriske patienter med EGFR-amplificerede diffuse intrinsiske pontinegliomer (DIPG). ABT-414 er et forsøgssubstans
Virkningsmekanisme
ABT-414 er målrettet mod kræftceller ved at forbinde anti-mikrotubulusmidlet monomethyl auristatin F (MMAF) med et antistof rettet mod den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) eller mutant EGFRvIII.
Denne kombination i et enkelt lægemiddel kaldes et antistof-lægemiddelkonjugat eller ADC.
Som et antistof-lægemiddelkonjugat er Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) designet til at være stabilt i blodbanen og til kun at frigive det potente kemoterapimiddel inde i de målrettede kræftceller. Der gennemføres undersøgelser for at afgøre, om denne fremgangsmåde kan reducere de toksiske bivirkninger af traditionel kemoterapi og samtidig øge anti-tumoraktiviteten.
Klinisk forsøg
Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) undersøges i øjeblikket i fase I/II-forsøg til behandling af glioblastoma multiforme (GBM), den mest almindelige og mest aggressive maligne primære hjernetumor. ABT-414 er også i kliniske forsøg til behandling af patienter med pladecelletumorer, herunder ikke-småcellet lungekræft. Forsøgslægemidlet er et forsøgslægemiddel, og dets virkning og sikkerhed er ikke blevet fastlagt af FDA eller andre sundhedsmyndigheder.
I en retrospektiv, observationel klinisk undersøgelse, der er designet til at gennemgå hornhindetoksicitet eller CT hos glioblastompatienter, observerede investigatorerne, at Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) viste meget lovende foreløbige resultater.
Alle deltagende patienter udviklede imidlertid hornhindetoksicitet, som resulterede i invaliderende okulære symptomer. De observerede symptomer omfattede øjensmerter, fotofobi, røde øjne og nedsat syn og varierede i sværhedsgrad fra patient til patient.
Ud af de 12 deltagende patienter måtte 4 afbryde behandlingen, mens andre krævede en nedsættelse af doseringen af Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414). Hos disse patienter præsenterede hornhinde-toksicitet sig med intra-epitheliale hornhindecyster, filamentær keratitis, hornhindeafskrabninger, whorl keratopati, stromale opaciteter og punktformede epithel-erosioner, der alle ligner avanceret limbisk stamcelledysfunktion. Disse patienter blev behandlet med topisk dexamethason som en del af Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) Trial, men investigatorerne bemærkede dog, at prednisolonacetat 1% var mere effektivt til at stabilisere og vende de corneale toksiciteter.
Der er behov for yderligere undersøgelser af forholdet mellem EGFR i cornea og virkningsmekanismen for Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) og en protokol til behandling eller forebyggelse af corneatoksicitet for denne og andre relaterede antistof-lægemiddelkonjugatbehandlinger for GBM.