Distal 7q11.23 Duplication, an Emerging Microduplication Syndrome: A Case Report and Further Characterisation: A Case Report and Further Characterisation

Abstract

Chromosom 7q11.23-duplikeringssyndromet er et velkendt syndrom, som indebærer duplikation af de samme gener placeret i den kritiske Williams-Beuren-region. I 2010 blev der imidlertid rapporteret om 4 patienter med en mikroduplikation kun i HIP1- og YWHAG-generne. Vi betegner dette som en distal 7q11.23-duplikering (dup7q11.23D). Her rapporterer vi den femte de novo-patient med dup7q11.23D, hvis symptomer kan forklares med YWHAG-overekspression, som det for nylig blev påvist hos mus og overvægtige patienter. Endelig vil det være nødvendigt med yderligere undersøgelser for at afgrænse dette nye mikroduplikationssyndrom.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Kromosom 7q11.23-regionen er bredt anerkendt, fordi den indeholder de kritiske gener, der fører til Williams-Beuren mikrodeletion (MIM 194050) og mikroduplikationssyndromer (MIM 609757) syndromer . Det er flankeret af 3 hovedgrupper af low-copy repeats (LCR) ved navn proximal (LCR-P), central (LCR-C) og distal (LCR-D), og det omfatter mange og højt transskriberede gener. Gen-tætheden og transkriptionshastigheden er faktisk betydeligt højere sammenlignet med andre segmenter af kromosom 7 . Hidtil er generne mellem LCR-P og LCR-C blevet markeret som værende årsag til disse to lidelser, hovedsagelig ELN, GTF2I og GTF2IRD1 . Senere, i 2010, blev deletionen af den distale del (mellem LCR-C og LCR-D) identificeret som en anden enhed, kaldet distal kromosom 7q11.23-deletion (MIM 613729). Det blev foreslået, at haploinsufficiens af generne HIP og YWHAG var afgørende for manifestationerne af dette mikrodeletionssyndrom . Selv om 4 patienter med en duplikation af HIP eller HIP/YWHAG også blev beskrevet af Ramocki et al. , som ikke omfattede generne mellem LCR-P og LCR-C, var der ingen beviser for relevansen af overekspressionen af disse gener. Cornell et al. fremlagde imidlertid for nylig stærke beviser for, at duplikering af YWHAG forårsager forsinkelse af neuronal migration i hjernebarken under udvikling hos mus, på samme måde som YWHAG knockdown gør. Her rapporterer vi den femte patient med en distal 7q11.23-duplikering (dup7q11.23D) og viser de manifestationer, der kan karakterisere dette nye mikroduplikationssyndrom.

Patient og metoder

Klinisk rapport

En 16-årig kvindelig patient blev henvist til vores center fra en psykiatrisk afdeling med mistanke om Prader-Willi syndrom på grund af fedme, let intellektuel forsinkelse, aggressivitet samt opmærksomhedsunderskudshyperaktivitet, ængstelig og impulsiv kontrolforstyrrelse. Hun er det andet barn af raske, ikke-konsanguinerede forældre; hendes mor har en lavere IQ og en normal fysisk fænotype. Den ældre bror blev diagnosticeret med en bipolar lidelse; han var ikke villig til at deltage i denne undersøgelse og afviste enhver genetisk analyse. Vores patient havde en normal perinatal historie, men viste efterfølgende en global udviklingsforsinkelse som rapporteret af forældrene. Neurologiske evalueringer afslørede et normalt EEG og en normal CT af hjernen. Siden hun var 1 år gammel, har hun udvist fedme, hyperfagi og insulinresistens, som er blevet behandlet med metformin. I øjeblikket behandles hun med anxiolytiske og antipsykotiske lægemidler samt humørstabilisatorer. Ved den fysiske undersøgelse var hendes højde 165 cm (64. percentil) og hendes vægt var 76,5 kg. Hendes BMI var således i det overvægtige område på 28,1 (96. percentil). Hun viste milde ansigtsdysmorfismer såsom et bredt ansigt, lige øjenbryn, dybtliggende øjne, en fremspringende næsespids, en højbøjet gane samt en mild systolisk hjertebrummen (fig. 1A). Ekkokardiografien afslørede ikke abnormiteter i hjertestrukturen. Pigens udviklingsmæssige milepæle, familiens IQ-scoringer og patientens vækstkurver og insulinniveauer var ikke tilgængelige.

Metoder

Blodprøver (5 ml) blev indsamlet i ethylendiaminetetraeddikesyre-rør til DNA-ekstraktion og i heparinrør til kromosomanalyse. DNA blev ekstraheret fra patienten og hendes forældre ved hjælp af Wizard Genomic DNA Purification Kit i henhold til producentens protokoller (Promega, Madison, Wis., USA). Kun patienten gennemgik konventionel kromosomanalyse og SNRPN-methyleringsundersøgelser via methyleringsfølsom PCR-analyse (MS-PCR), mens pigen og hendes forældre blev undersøgt ved hjælp af kromosom-mikroarray- og MLPA-analyser. Metafase-kromosomspredningerne blev opnået fra patientens lymfocytter ved hjælp af konventionelle metoder, og GTG-bandede kromosomer blev analyseret på 550-band-niveau. MS-PCR blev udført som anbefalet af Kubota et al. til undersøgelse af mistanke om Prader-Willi syndrom. Derefter blev kromosomale mikroarray-analyser udført ved hjælp af Agilent 8x60K, ISCA-designplatform (Agilent Technologies, Santa Clara, Calif., USA), og alle procedurer blev udført som instrueret af producenten. Analysen blev udført ved hjælp af Agilent CytoGenomics Software og dens algoritme ADM-2. Endelig udførte vi MLPA for at bekræfte resultaterne med 250 ng genomisk DNA ved hjælp af SALSA P029 Williams-Beuren syndrom probemixet (MRC-Holland, Amsterdam, Nederlandene) i henhold til producentens anvisninger. De amplificerede prober blev detekteret ved hjælp af et automatiseret kapillarsystem (ABI PRISM 310, Applied Biosystems, Tokyo, Japan), og resultaterne blev analyseret ved hjælp af softwaren Coffalyser (MRC-Holland), som blev standardiseret i forhold til de normale kontroller. Gener med MLPA-forhold <0,7 blev defineret som deletioner, forhold ≥0,7 og ≤1,3 blev betragtet som normale, mens alle forhold >1,3 blev defineret som duplikationer.

Resultater

Initiale evalueringer viste både en normal karyotype og Prader-Willi syndrom MS-PCR-analyse hos patienten. Kromosom-mikroarray-teknikken afslørede en duplikation på 1,7 Mb i 7q11.23-regionen, der ikke kompromitterede ELN, men en mere distal del (gennemsnitligt log2-forhold = 0,55; 74,481,481-76,214,077 bp; genomsamling GRCh37/hg19; fig. 1B). Denne CNV er begrænset af segmentale duplikationer på mere end 98 % af ligheden, som omfatter mere end 30 UCSC-gener, herunder HIP1 og YWHAG (fig. 1C). Denne distale duplikation blev bekræftet ved MLPA for Williams-Beurens syndrom, som kun afslørede et gennemsnitligt forhold >1,35 for de 5 sonder placeret ved generne POR og HSPB1 (fig. 1C). Begge forældre blev undersøgt med begge teknikker og havde normale resultater (data ikke vist).

Diskussion

Som det fremgår af tabel 1, ser det ud til, at dup7q11.23D udviser en overvejende neuropsykiatrisk fænotype med nogle få dysmorfiske karakteristika. Det er interessant, at de 3 patienter med en duplikation af YWHAG manifesterede opmærksomhedsunderskudshyperaktivitetsforstyrrelse og aggressivitet, mens de 2 patienter med involvering af kun HIP1 havde abnormiteter i centralnervesystemet, herunder et neoplasme. Duplikationen af YWHAG forårsager en forsinket migration af pyramidale neuroner til de ydre lag af hjernebarken i forskellige stadier af hjerneudviklingen hos mus. Dette forklares ved et underskud i lokomotionsfasen af neuronal migration og ikke ved en ændret neurogenese, hvilket kan afspejle patologiske ændringer i mikrotubuli-dynamikken . Det er vigtigt at bemærke, at denne afvigelse var meget lig den, der blev set i fosterhjerne hos mus, når YWHAG-genet blev slået ned, hvilket afspejler, at en korrekt dosis af proteinproduktet fra dette gen er nødvendig for en normal hjerneudvikling . Desuden kan den fedme, der ses hos vores patient, også forklares ved overekspression af dette gen, som Capobianco et al. påviste, fordi dette gen også er involveret i både cellulær insulinmedieret glukosetransport og lipidmetabolisme. Med hensyn til HIP1 er det blevet påvist, at dets protein overeksprimeres i hjernekræft, hvilket kan forklare, hvorfor patient 2 udviklede et rygmarvsschannom. Ikke desto mindre er det uklart, hvordan HIP1-duplikeringen kan bidrage til den neuropsykiatriske fænotype, selv om gendosen i denne del af 7q11.23-regionen kan være af væsentlig betydning for den neurale udvikling .

Men selv om det er for tidligt at sammenligne vores tilfælde med Williams-Beuren-duplikeringssyndromet og i betragtning af alle de kliniske data for vores patient og for de patienter, der er rapporteret af Ramocki et al. ikke var tilgængelige og velafgrænsede, kan denne mikroduplikation omfatte færre medfødte misdannelser og dysmorfe træk sammenlignet med Williams-Beuren-duplikation . Dette kunne forklare, hvorfor nogle patienter med en duplikation af hele 7q11.23-regionen (fig. 1C) ikke udviste en mere alvorlig fænotype sammenlignet med de patienter, der havde en kortere duplikation .

Sluttelig, og som for Williams-Beuren-deletion/duplikation, er den ikke-alleliske homologe rekombination den mest plausible mekanisme, der forklarer fremkomsten af dup7q11.23D på grund af den store lighed mellem de flankerende LCR’er. Denne mekanisme kan også forklare inversionen af denne region, som er en prædisponerende faktor for både Williams-Beuren-syndromet og 7q11.23-duplikationen . Selv om moderen i fremtiden skal testes for denne omlægning, og hendes søns genetiske status er ukendt, kan vi antage, at moderen er bærer af denne inversion, og at pigens bror også har arvet denne duplikation eller en lignende duplikation. Desuden har moderen ikke iøjnefaldende ansigtstræk, hvilket stemmer overens med, at 7q11.23-inversionen måske ikke medfører alvorlige kliniske symptomer . Det er imidlertid for nylig blevet påvist, at forstyrrelser af det “topologisk associerende domæne”, dvs. fjerntliggende og adskilte regioner af genomet, som deler de samme forstærkere, promotorer og transkriptionelle maskineri ved kromosomale omlægninger, kan forårsage misekspression af gener og sygdom . Denne situation kunne således forklare den kliniske mistanke om en lavere IQ, men en normal fysisk fænotype hos moderen. Endelig opfordrer vi andre klinikere til at rapportere patienter med lignende amplifikationer for at afgrænse og etablere kliniske retningslinjer for håndtering af langtidspleje.

Anerkendelse

Vi vil gerne takke patienten og hendes familie for deres samarbejde.

Etiske erklæringer

Forfatterne har ingen etiske konflikter at afsløre.

Oplysningserklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.

Ramocki MB, Bartnik M, Szafranski P, Kołodziejska KE, Xia Z, et al: Recurrent distal 7q11.23-deletion, herunder HIP1 og YWHAG, identificeret hos patienter med intellektuelle handicaps, epilepsi og neuroadfærdsproblemer. Am J Hum Genet 87:857-865 (2010).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Tam E, Young EJ, Morris CA, Marshall CR, Loo W, et al: The common inversion of the Williams-Beuren syndrome region at 7q11.23 does not cause clinical symptoms. Am J Med Genet A 146A:1797-1806 (2008).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Zarate YA, Lepard T, Sellars E, Kaylor JA, Alfaro MP, et al: Cardiovaskulære og genitourinære anomalier hos patienter med duplikationer inden for den kritiske region for Williams syndrom: fænotypisk udvidelse og gennemgang af litteraturen. Am J Med Genet A 164A:1998-2002 (2014).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Author Contacts

Artikel-/publikationsdetaljer

Copyright / Lægemiddeldosering / ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder ved fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Drug Dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Disclaimer: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.