En undersøgelse foretaget i 2003 af instituttet for biomedicinsk og farmaceutisk forskning i Nürnberg viste, at over 90 % af eurosedlerne indeholdt spor af kokain. I 2009 rapporterede University of Massachusetts lignende resultater for amerikanske pengesedler. I begge tilfælde blev brugen af sammenrullede pengesedler til at “sniffe” linjer af kokain angivet som hovedårsagen til denne forurening, selv om begge undersøgelser erkendte, at overførsel mellem sedler i pengeautomater eller seddeloptællingsmaskiner havde overdrevet omfanget af denne “rekreative” brug af valuta.
Og selv om denne variant af nasal indgift ikke optræder i nogen af de etablerede farmakopéer, er disse undersøgelser en påmindelse om, at næsen er anerkendt som en meget bekvem indgiftsportal for medicin, uanset om den er formelt ordineret eller ej. De indfødte folk i Nord- og Sydamerika brugte for århundreder siden nasal indgivelse af tobakssnus og en række psykotrope urteblandinger. Indiske og persiske optegnelser viser, at læger og apoteker allerede i middelalderen gjorde udbredt brug af næsen til behandling af en række sygdomme.
I Europa og USA oplevede nasal indgift en stigende interesse fra 1980’erne og fremefter; som følge heraf har en række fremragende undersøgelser i de seneste tre årtier sammen med en meget innovativ udvikling af formuleringer og udstyr afsløret betydelige muligheder inden for nasal indgift, hvilket har skabt en betydelig markedsvækst ved århundredeskiftet. Afhængigt af hvilken undersøgelse man læser, anslås det globale marked for nasal lægemiddeltilførsel nu at være på omkring 8,5 mia. Markedsvæksten for nasale produkter lå på omkring 20 % om året ved århundredeskiftet, selv om den i øjeblikket er tættere på 6 %. Nasal indgift er stadig meget lovende, men vi bør også være opmærksomme på, at nasal indgift ikke er uden udfordringer.
Hvorfor, hvad, hvor og hvordan?
Tilbage i begyndelsen af 1990’erne husker jeg, at en højtstående person fra et stort pharmaco selskab afviste nasal indgift som “noget til en løbende næse og ikke meget andet”. Da Team på det tidspunkt var ved at udvikle en vellykket nasal anordning til en hormonbaseret systemisk behandling og tidligere havde arbejdet på en række andre innovative behandlinger, der blev leveret via næsen, blev jeg noget forarget. Men for alle, der arbejder uden for de områder, hvor næsen var en lovende leveringsvej, var det måske forståeligt, at der blev givet udtryk for dette synspunkt. I dag er der en større bevidsthed om udstyrsbaseret lægemiddeloverførsel i almindelighed og specifikt om nasal overføring. Så hvor er der fokuspunkterne, hvor nasal tilførsel har noget at byde på, og hvorfor kan det være bedre end alternative, måske bedre forståede administrationsveje?
– Lad os starte med hvorfor
Næsen udgør et stort område med en meget vaskulariseret, tilgængelig slimhinde. Indgivelse er ikke-invasiv og undgår førstegangsmetabolisme i leveren, med fremragende biotilgængelighed og hurtig virkningstid i mange tilfælde. Anerkendelsen af disse egenskaber var en vigtig faktor i den hurtige vækst i 1980’erne og 90’erne for lægemidler, der blev tilført gennem næsen, især i forbindelse med systemiske anvendelser.
– Hvilke tilstande og behandlinger er egnede til den nasale vej?
Rune næser er stadig en plage, og det er ikke nogen stor overraskelse, at dekongestative midler i håndkøb og receptpligtige allergiterapier stadig tegner sig for mellem 70 og 80 % af det nasale marked målt i værdi. Dette segment består overvejende af store mængder af lavprisprodukter. Resten af markedet består næsten udelukkende af en række receptpligtige systemiske behandlinger med lavere salgsmængder, men med produkter til betydeligt højere priser. De behandlede lægemidler og tilstande omfatter følgende:
- Vacciner: Næseslimhinden er et fremragende sted for vaccination. ‘FluMist®/Fluenz’ mod influenza er godkendt i EU og USA, og vacciner mod en række andre sygdomme er under udvikling, herunder influenza H1N1, Norovirus og West Nile-virus.
- Hormoner: Der er stor interesse for nasal tilførsel af en række hormoner, herunder parathyroidhormon (PTH) til behandling af osteoporose og humant væksthormon (HGH). Der hævdes resultater, der kan sammenlignes med injiceret HGH.
- CNS: Sumatriptan til lindring af migræne blev først introduceret som næsespray af Glaxo i 1997, hvilket giver et hurtigt virkende, nålefrit alternativ til injektion. AstraZeneca introducerede en næsesprayversion af deres migrænebehandling med Zolmitriptan i 2002.
- Gennembrud i forbindelse med kræftsmerter: PecFent® blev lanceret af Archimedes Pharma i 2010 som en næsespray med Fentanyl, et kraftigt opioidanalgetikum, der er formuleret til at gelere i kontakt med næseslimhinden, hvorfra det hurtigt absorberes for at give lindring.
- Redningsmedicin: Næsalt tilført Midazolam til behandling af epileptiske anfald er enkelt, hurtigt, kræver ingen nåle og har en meget hurtig virkning. Resultaterne er opmuntrende, og godkendelse i EU forventes inden længe. Alternative tilførselsveje (IV eller IM-injektion eller rektal) indebærer nåle, kan være besværlige at anvende og har forsinket virkning.
- Overdosis af heroin: Et andet område for redningsbehandling er heroinoverdosis. Naloxon, en opioidantagonist, der ophæver virkningerne af opioidoverdosis, har vist sig at være meget effektivt i et nasalt tilført format, med lignende fordele som dem, der findes ved redningsbehandling af krampeanfald.
Generelt er lipofile lægemidler mere velegnede til nasal absorption end hydrofile lægemidler, selv om der er udviklet formuleringer, der kompenserer for den dårlige absorption af sidstnævnte. Også med hensyn til molekylvægt anses 1 kDa generelt for at være en praktisk grænse, men igen er der udviklet innovative formuleringer og forstærkere for at muliggøre levering af større molekyler som f.eks. PTH med en molekylvægt på 4,18 kDa.
– Hvad angår hvor?
Sikkert, vi stikker medicinen op i næsen – er det det? Nå nej, ikke rigtig. Næsen er et komplekst organ. Den forreste del (den synlige del) er i vid udstrækning beklædt med ikke-cilieret, pladeepithel og er ikke det foretrukne sted for lægemiddeltilførsel. For de fleste systemiske anvendelser er det turbinaterne eller concha, som er rulle-lignende træk langs siderne af næsepassagerne og dækket af cilieret slimhindevæv, der er det sted, hvor absorptionen hovedsagelig finder sted. Nervefibrene fra løgposen (i den forreste del af hjernen) strækker sig gennem en tynd, perforeret del af kraniet (den cribriformiske plade) for at præsentere en høj tæthed af olfaktoriske receptorceller i næsehulen. Disse danner en forbindelse fra næse til hjerne og omgår blod-hjernebarrieren.
– Endelig, hvordan
Brugerteknik og apparatdesign med henblik på maksimal brugervenlighed er et aspekt af dette emne, mens det andet aspekt er at få den rigtige formulering. Det er altid bedst at overveje formulering og udstyrsdesign på samme tid, tidligt i udviklingen af ethvert kombinationsprodukt, men det gælder især i forbindelse med nasal indgivelse. Der findes et stort udvalg af udstyr og formuleringer, så her er blot nogle få bemærkninger på topniveau, hovedsagelig vedrørende næsesprays (det mest almindelige format sammenlignet med dråber eller geler):
Brugerteknik og udstyrsdesign er ikke let at adskille:
Idealt bør sprayens ydeevne være uafhængig af operatøren – det er en fordel med betjeningsmekanismer, der “udløser og afgiver” ved en bestemt krafttærskel. Placeringen i næseboret er helt klart vigtig – design, der tilskynder til korrekt indgreb i næseboret og fastholder anordningens position under aktivering, hjælper på konsistensen. Innovative udstyrsteknologier som Aerogen nasal mesh-forstøver, OptiNose Bi-directional nasal delivery system eller Impel Neuropharma Precision Olfactory Delivery (POD) hævder forbedret målretning af nøgleområder i næsehulen. En god udstyrsteknologi kan gøre en stor forskel. Vi må dog ikke glemme, at læsning af en velforberedt brugsanvisning (IFU) – og at følge den – virkelig kan forbedre resultaterne. Dårlige vaner er let at lære med OTC-produkter, da mange af os simpelthen smider IFU’en væk. Simple idéer kan være effektive; den “kontralaterale” teknik (venstre hånd, højre næsebor og omvendt) leder sprayen væk fra septum og hen mod turbinaterne.
En væskedosis på over 100μl pr. næsebor vil generelt resultere i spild (ned i halsen eller på overlæben). Selv ved eller under 100μl renser de nasale cilier hurtigt og kontinuerligt slim, så et langsomt absorberet lægemiddel kan blive ryddet (og ende i maven) før absorptionen, hvilket resulterer i dårlig effekt. Formuleringer, der øger absorptionen, eller som fremmer adhæsion til slimhinden for at muliggøre kontrolleret absorption (f.eks. PecFent®, se ovenfor), har vist sig at være effektive. Pulverformuleringer i stedet for væsker er et andet svar på udfordringen med “100μl”, selv om der stadig skal tages højde for den mucociliære clearance. Konserveringsmiddelfrie formuleringer er blevet mere og mere almindelige og er på mange måder bedre for patienten, men produkter med flere doser kræver ændringer i apparaturdesignet for at undgå kontaminering af apparaturets indhold, da disse apparater regelmæssigt føres ind i næsen.
Anordningen er grænsefladen mellem lægemiddel og patient, så den skal være pålidelig og effektiv, men også let at anvende korrekt. For at være terapeutisk effektiv skal formuleringen gøre det muligt for den aktive bestanddel at blive optaget af målvævet. Hvis man gør alt dette rigtigt, kan man opnå fremragende resultater – en fragmentarisk tilgang kan være mindre tilfredsstillende.
Ingen er dog nogensinde ligetil ….
Og sådan er det også med nasal lægemiddeltilførsel. Man er stødt på nogle problemer, herunder:
Skader på næseskillevæggen, især ved hyppig brug af håndkøbslægemidler til afkongestionering. Der kan uden tvivl opstå skader – lige fra skorpe og ømhed op til (meget sjældne) tilfælde af perforation. I IFU’erne er det dog generelt anført, at disse produkter ikke bør anvendes i mere end tre til fem dage, mens de fleste tilfælde af skader på septum septum opstår efter længere tids brug. Bortset fra problemer med septumskader betyder “rebound congestion” – hvor det afsvulmende middel bliver ineffektivt ved overdreven brug – at det er meningsløst og potentielt skadeligt at ignorere IFU’en.
Der er blevet forbundet en øget risiko for kræft med langvarig brug af nasal calcitonin til behandling af osteoporose. Som følge heraf blev calcitonin-næsesprays trukket tilbage fra det europæiske marked i august 2012, i USA fra marts 2013 og i Canada fra oktober 2013. Når det er sagt, er det værd at tilføje, at injiceret calcitonin nu også er forsynet med advarsler om langtidsbrug og øget kræftrisiko.
I oktober 2000 blev en nyligt godkendt nasal inaktiveret influenzavaccine anvendt i Schweiz, men der blev rapporteret 46 tilfælde af Bell’s Palsy blandt de behandlede. Efterfølgende undersøgelser viste, at dette kunne have været forbundet med den specifikke adjuvans, der blev anvendt, men vaccinen blev alligevel trukket tilbage. På trods af dette er nasal vaccination fortsat bredt accepteret af de regulerende myndigheder.
Som med ethvert andet lægemiddel eller kombinationsprodukt kan der opstå komplikationer og problemer. Så selv om der gøres alt for at identificere problemer inden frigivelsen, opstår der af og til bivirkninger, som nogle gange fører til tilbagetrækning af produktet.
Hvad nu?
Nasal indgift er ikke et universalmiddel, men det er ingen anden indgiftsvej heller ikke. Nasal administration kan dog gøre nogle ting meget godt og har nogle fordele, herunder eliminering af skarpe stik, relativ brugervenlighed og patientens accept. Nasal indgift er allerede blevet anvendt til at genanvende flere eksisterende lægemidler, og vi kan sandsynligvis forvente flere “livscyklusstyringsapplikationer” af nasal indgift i fremtiden. Men hvis vi ser længere ud i horisonten, hvad så?
Delivery af biologiske lægemidler til behandling af CNS-sygdomme som Parkinsons, Alzheimers og slagtilfælde har været en mission i mange år. Både OptiNose og Impel hævder, at de har forbedret adgang til olfaktorområdet, og i april 2013 offentliggjorde Impel Neuropharma resultater, der viste, at deres POD-enhed var i stand til at deponere et radiomærket tripeptid i den dybe næsehule med efterfølgende hurtig og betydelig levering til CNS.
Der er også interesse for muligheden for at levere cellebaserede terapier til helbredelse af neurodegenerative lidelser som Parkinsons sygdom. En meget interessant undersøgelse, der blev ledet af universitetshospitalet i Tübingen i 2011, viste, at meschenchymale stamceller, der blev leveret til hjernen hos rotter via den nasale olfaktoriske region, resulterede i en betydelig genopretning af neurodegenerative skader og af motorisk funktion.
Dette er blot et par eksempler, og det er for tidligt at antyde, at en næsespray kan vende virkningerne af et slagtilfælde eller en lignende menneskelig tilstand i nær fremtid. Men de fremskridt, der er gjort i de sidste 30 år, fortjener anerkendelse. Og på områder som smertelindring, nødbehandlinger, hormontilførsel og vaccination har nasal tilførsel stadig meget at byde på – forudsat at vi bevarer et fælles fokus på lægemidlet, formuleringen, tilførselsanordningen og patienten.
Anerkendelser
Statistikker for nasal tilførsel har en tendens til at blive bundtet sammen med dem for inhaleret tilførsel, til trods for at den eneste fælles faktor generelt er tilknytningen til luftvejene. Som følge heraf er det vanskeligt at uddrage specifikke tal for markedet for nasale lægemidler. Teamet vil derfor gerne takke Dr. René Bommer for hans tilladelse til at bruge markedsdata for nasale lægemidler, der er undersøgt og offentliggjort af pharmAccel Consulting, og også for hans nyttige råd og nyttige observationer vedrørende det nasale lægemiddelleveringslandskab.