En dom for Glimepirid: Effektive og ikke skyldige i kardiovaskulær skade

Det er utroligt nok blevet diskuteret i næsten 50 år, om sulfonylurinstoffer udgør uacceptable risici sammenlignet med andre behandlinger for diabetes. Lige siden øget dødelighed blev forbundet med tolbutamid i University Group Diabetes Program (UGDP) (1), har der været krav om en advarsel om potentiel kardiovaskulær risiko for lægemidler i denne klasse. Deres tendens til at forårsage både ikke-svær og svær hypoglykæmi bekymrer både patienter og behandlere, som frygter, at hypoglykæmi kan fremskynde alvorlige kardiovaskulære hændelser. På trods af disse bekymringer anvendes sulfonylurinstoffer fortsat i vid udstrækning til behandling af type 2-diabetes, fordi de pålideligt forbedrer den glykæmiske kontrol, ikke har andre symptomatiske bivirkninger end hypoglykæmi og er meget billige. I en nylig kommentar i Diabetes Care blev der sat spørgsmålstegn ved, om de moderne lægemidler i denne klasse – glimepirid og gliclazid – fortjener den skygge af skyld, som undersøgelser af ældre sulfonylurinstoffer har kastet over dem (2). De doseres bekvemt én gang dagligt og er mindre tilbøjelige til at forårsage hypoglykæmi end de ældre midler, især glyburid (også kaldet glibenclamid). I modsætning til glyburid modvirker de ikke iskæmisk prækonditionering, en kardiobeskyttende mekanisme (3), og metaanalytisk dokumentation tyder på, at de er forbundet med færre kardiovaskulære hændelser end glyburid (4).

Der har hidtil manglet dokumentation af høj kvalitet til at afgøre debatten om risiko mod fordele. Epidemiologiske analyser af kliniske databaser og metaanalyser af kortvarige kliniske undersøgelser, der sammenligner en sulfonylurinstof med placebo eller en aktiv komparator, har vist modstridende resultater (5-8). Nogle undersøgelser, der sammenligner sulfonylurinstoffer med metformin, tyder på en højere kardiovaskulær risiko med sulfonylurinstoffer (9), men det er uklart, om dette skyldes, at sulfonylurinstoffer er skadelige, eller at metformin beskytter. Erfaringerne fra UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) taler til fordel for sidstnævnte fortolkning. I løbet af 10 års randomiseret sammenligning med en konventionel livsstilsbaseret kur i UKPDS ændrede basal insulin eller en sulfonylurinstof ikke de kardiovaskulære resultater, mens metformin reducerede den kardiovaskulære dødelighed og dødeligheden af alle årsager (10). Men da metformin foretrækkes som det første glukosesænkende lægemiddel, er det vigtigste spørgsmål, hvilken af de andre klasser der er bedst egnet til brug, når en given patient ikke længere opretholder de glykæmiske mål med metformin alene.

Kun nogle få store randomiserede undersøgelser med langtidsobservation har direkte testet en sulfonylurinstof mod en anden aktiv komparator end metformin. I ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) blev glyburid sammenlignet med rosiglitazon og metformin (11); i ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) blev gliclazid sammenlignet med en politik med sædvanlig behandling (12), og i TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) blev glimepirid, glipizid og glyburid sammenlignet med pioglitazon (13). Ingen af disse undersøgelser gav beviser for hverken øget eller nedsat kardiovaskulær risiko i sulfonylurinstofarmen, men de havde hver især betydelige begrænsninger i forbindelse med behandlingen af dette spørgsmål. Det vigtigste endepunkt i ADOPT var tiden til manglende glykæmisk kontrol, hvorimod kardiovaskulære hændelser var få og kun blev vurderet som sekundære foranstaltninger. I ADVANCE-undersøgelsen omfattede den sædvanlige behandlingsarm brug af en anden sulfonylurinstof af mere end halvdelen af deltagerne og resulterede i mindre effektiv glykæmisk kontrol. I TOSCA.IT var antallet af kardiovaskulære hændelser lavt, og undersøgelsen blev afsluttet tidligt på grund af futilitet.

På denne baggrund af usikkerhed giver to nyere randomiserede kontrollerede forsøg stærk evidens (14,15). CAROLINA-forsøget (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) sammenlignede virkningerne af glimepirid, en moderne sulfonylurinstof, og linagliptin, en dipeptidylpeptidase 4-inhibitor (14). Det erklærede mål var at teste hypotesen om en potentiel kardiovaskulær fordel af linagliptin i forhold til glimepirid (16). Forsøget omfattede 6 033 deltagere med en medianvarighed af diabetes på 6,2 år, hvoraf de fleste tidligere kun var behandlet med metformin. Andre behandlinger blev justeret efter behov for at opnå de ønskede niveauer af glykæmisk kontrol i løbet af en medianopfølgning på 6,3 år. Fastholdelse i studiet, overholdelse af de maskerede lægemidler i studiet og konstatering af resultater var alle fremragende. Den gennemsnitlige baseline-HbA1c-værdi var 7,2 % (55 mmol/mol), og begge behandlingsarme holdt middelværdierne på dette niveau eller lavere under hele forsøget. Der opstod en forskel på 1,5 kg mellem behandlingerne i vægtændring til fordel for linagliptin. Hypo-glykæmieraten var højere med glimepirid. Det primære resultat – en sammensætning af tid til kardiovaskulær død, ikke-dødelig myokardieinfarkt eller ikke-dødelig apopleksi – viste ingen forskel mellem behandlingerne. Specifikt var hazard ratio for linagliptin versus glimepirid 0,98 (95 % CI 0,84, 1,14), med P for noninferioritet <0,0001 og P for overlegenhed for linagliptin 0,76. Tilsvarende blev der ikke fundet nogen forskelle i død af alle årsager eller hyppigheden af hospitalsindlæggelser for hjertesvigt. Kort sagt viste CAROLINA lige så fremragende overholdelse af behandlingen og vedligeholdelse af glykæmisk kontrol og ingen forskel i kardiovaskulære resultater mellem linagliptin og glimepirid. Vi må lykønske sponsorerne og investigatorerne med dette veltilrettelagte og overbevisende forsøg.

Støtten til glimepirids kardiovaskulære sikkerhed styrkes af resultaterne af CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), som sammenlignede linagliptin med maskeret placebo (15). Dette forsøg omfattede næsten 7.000 deltagere med type 2-diabetes ledsaget af tegn på nyresygdom og meget høj kardiovaskulær risiko. Det sammensatte primære kardiovaskulære endepunkt var det samme som i CAROLINA, og analysen viste også et neutralt resultat – hverken en stigning eller et fald i risikoen med linagliptin i forhold til placebo. Med linagliptins neutrale kardiovaskulære effekt i CARMELINA tyder den manglende kardiovaskulære overrisiko med glimepirid i forhold til linagliptin i CAROLINA stærkt på en neutral effekt generelt for glimepirid.

Disse observationer giver vigtige erfaringer for både klinisk forskning og klinisk praksis. Med hensyn til forskning viser CAROLINA endnu en gang vigtigheden af randomiserede kontrollerede forsøg. Fem årtiers usikkerhed om sikkerheden ved sulfonylurinstoffer er for lang tid, og retrospektive analyser har ikke været i stand til at løse den. Vi har endelig stærke beviser for, at mindst én moderne sulfonylurinstof ikke er skyldig i en øget kardiovaskulær risiko. En artikel i det aktuelle nummer af Diabetes Care sætter disse beviser ind i en yderligere sammenhæng. Før resultaterne af CAROLINA blev rapporteret, men styret af en basisartikel, forsøgte Patorno et al. (17) at forudsige resultaterne af dette forsøg ved at analysere data fra en klinisk database. Ved hjælp af oplysninger om karakteristika for den population, der var indskrevet i CAROLINA, sammen med aggregerede kliniske praksisdata fra USA estimerede de Cox proportional hazard-forhold, der sammenlignede linagliptin med glimepirid for forsøgets vigtigste endepunkter. Denne indsats viste sig at være vellykket med hensyn til de vigtigste konklusioner. Med både de værdier, der blev estimeret fra den kliniske database og værdierne fra CAROLINA, blev der ikke påvist nogen signifikante forskelle mellem behandlingerne for det primære endepunkt og dødelighed af alle årsager. For det primære endepunkt var den forudsagte hazard ratio-værdi 0,91 (CI 0,79-1,05) og den faktiske værdi 0,98 (0,84-1,14). For dødelighed af alle årsager var den forudsagte værdi 0,96 (0,79-1,17) og den faktiske værdi 0,91 (0,78-1,06). Denne rimeligt nøjagtige forudsigelse af resultaterne af CAROLINA giver yderligere sikkerhed med hensyn til sikkerheden ved glimepirid i klinisk brug. Det tyder også på, at med forbedret kvalitet af dataindsamling og analyse kan aggregerede data fra klinisk praksis i fremtiden give mere pålidelige oplysninger om resultaterne af behandlinger, end der tidligere har været tilgængelige.

Den yderligere indsigt i de relative virkninger af glukosesænkende behandlinger tidligt i type 2-diabetes vil blive givet af Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). En grundlæggende beskrivelse af GRADE blev offentliggjort i sidste måneds udgave af Diabetes Care (18). Dette forsøg er en igangværende, 5-årig, åben randomiseret sammenligning af glimepirid, sitagliptin, liraglutid eller insulin glargin, som hver især tilføjes til tidligere metformin ved type 2-diabetes. Det primære endepunkt er den tid, der går, før der er behov for intensivering af behandlingen, men andre resultater vil blive vurderet. De 5.047 deltagere, der er tilmeldt, har en kortere varighed af diabetes (median 3,8 versus 6,2 år) og lavere kardiovaskulær risiko og hyppighed af albuminuri end deltagerne i CAROLINA, og de kan have lavere risiko for hypoglykæmi eller kardiovaskulære hændelser. Resultaterne af GRADE bør yderligere klarlægge den rolle, som moderne sulfonylurinstoffer og dipeptidylpeptidase 4-hæmmere spiller for patienter, der typisk ses i klinisk praksis.

Det vigtigste er, at CAROLINA’s resultater allerede er relevante for klinisk praksis. Begge maskerede undersøgelsesmedicin blev angiveligt taget af deltagerne 94 % af det potentielle brugstidspunkt i undersøgelsen, hvilket er en bemærkelsesværdig høj grad af overholdelse af reglerne. Afbrydelser, der anses for muligvis at skyldes lægemidlet, opstod kun hos 14 % af deltagerne, der tog et af lægemidlerne i løbet af de 6 års observation. Hospitalsindlæggelse på grund af hypoglykæmi forekom hos 0,9 % af deltagerne, der tog glimepirid i det samme interval. Risikoen for hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt med linagliptin var ikke statistisk forskellig fra risikoen for indlæggelse med glimepirid i CAROLINA eller placebo i CARMELINA. Der blev således bekræftet høj tolerabilitet og sikkerhed for både glimepirid og linagliptin, hvilket understøtter brugen af begge som et andet middel efter metformin, når opretholdelse af glykæmisk kontrol for at forebygge komplikationer af diabetes er hovedmålet.

Der skal også gøres opmærksom på nogle begrænsninger. Det er uvist, om konklusionerne vedrørende glimepirid og linagliptin kan udvides til at omfatte andre lægemidler i hver klasse. Observationer fra dette forsøg kan ikke med sikkerhed ekstrapoleres til længere sigt. Fordele eller ulemper, som ikke blev påvist inden for 6 år, kan blive tydelige efter længere tids observation. Også hyppigheden af hypoglykæmi, der ledsagede brugen af glimepirid i CAROLINA – en femdobling af hypoglykæmi dokumenteret <70 mg/dL (3,9 mmol/L), hovedsagelig i det første år – kan ikke pålideligt ekstrapoleres til rutinemæssig klinisk praksis. Da det gennemsnitlige HbA1c ved baseline var 7,2 %, havde mange deltagere HbA1c <7,0 % (53 mmol/mol) ved indgangen, men blev alligevel tildelt et aggressivt titreringsregime. De, der blev randomiseret til glimepirid, startede med 1 mg dagligt, en betydelig dosis, der giver ca. to tredjedele af den effekt, der forventes med 4 mg-dosis (19), og dosis skulle øges ved hvert månedligt besøg, hvis fasteglukosen den pågældende dag var højere end 110 mg/dL (6,1 mmol/L). I klinisk praksis tilføjes en yderligere oral behandling sandsynligvis kun, når HbA1c er mindst 7,0 %, og dosis øges normalt, når HbA1c ikke er genoprettet til et målniveau efter 3 måneder, snarere end at tvangstitrere til et fasteglukosemål med kortere intervaller. Med den mindre aggressive dosering, der generelt anvendes i klinisk praksis, vil hyppigheden af hypoglykæmi med glimepirid sandsynligvis være væsentligt lavere end i dette forsøg.

Den vigtigste konklusion fra CAROLINA er imidlertid klar. Mindst én sulfonylurinstof – glimepirid – er ikke skyldig i at øge den kardiovaskulære risiko på kort sigt. Der er andre potentielle grunde til at vælge linagliptin frem for glimepirid, især mindre hypoglykæmi, eller glimepirid frem for linagliptin, især lavere omkostninger, men en forskel i kardiovaskulær risiko behøver ikke længere at være en overvejelse. Dette vil være godt nyt for mange læger og personer med diabetes, som nu med større sikkerhed kan anvende begge midler til at opretholde glukosekontrol med henblik på at begrænse mikrovaskulære komplikationer.

• © 2019 by the American Diabetes Association.