Enzymerstatningsterapi: effektivitet og begrænsninger

Enzymerstatningsterapi (ERT), der er baseret på periodisk intravenøs indgift af specifikke enzymer fremstillet ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi, er i øjeblikket den mest hensigtsmæssige behandling af flere lysosomale lagersygdomme.

De rekombinante enzymer fremstilles i kontinuerlige humane (fibroblaster) eller animalske cellelinjer (Chinese hamster ovary (CHO)-celler) og planteceller og er en renset form af de lysosomale enzymer. De resulterende glykoproteiner indeholder mannose-6-fosfat (M6P)-rester på oligosaccharidkæderne. Dette giver mulighed for specifik binding af enzymet til M6P-receptorer på celleoverfladen, hvilket gør det muligt for enzymerne at komme ind i cellen og blive målrettet mod lysosomer med efterfølgende katabolisme af akkumulerede substrater (Fig. 1).

Den første effektive behandling med ERT blev udført på patienter med Gaucher-sygdom, og i de sidste 15 år er ERT blevet tilgængelig for andre lysosomale lagersygdomme, herunder nogle typer mucopolysaccharidoser (MPS).

MPS I (Hurler-, Hurler-Scheie-, Scheie-syndromet) var den første MPS-type, der blev behandlet med ERT (tilgængelig siden 2003); efterfølgende blev behandlingen tilgængelig for MPS VI (Maroteaux-Lamy-syndromet; 2005), MPS II (Hunter-syndromet; 2006) og MPS IVA (Morquio A-syndromet; 2014) (tabel 1). For nylig er det rekombinante enzym β-glucuronidase blevet testet til patienter med MPS VII (Sly-syndromet), og til dato er behandlingen tilgængelig til kommerciel brug i USA, hvor den blev godkendt af US Food and Drug Administration den 15. november 2017 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm tilgået den 27. juni 2018) og er ved at blive gennemgået af det europæiske lægemiddelagentur (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Committee for medicinal products for human use (CHMP) Draft agenda for the meeting on 23-26 April 2018).

Resultater fra kliniske forsøg og i den virkelige verden bekræfter effektiviteten og sikkerheden af ERT til behandling af disse multisystemiske, progressive lidelser . Den største del af de infunderede rekombinante enzymer til MPS leveres til de viscerale organer såsom lever, nyre og milt . De infunderede enzymer har en kort halveringstid i cirkulationen på grund af hurtig binding til M6P-receptorer og optag i viscerale organer. Det er kendt, at kun en lille del af det rekombinante enzym kan nå knoglebrusk og øjet, hvilket forklarer, hvorfor forbedringer af disse organer/systemer er begrænsede, selv efter langtidsbehandling . På grund af de rekombinante enzymers manglende evne til at krydse blod-hjernebarrieren (BBB) er der desuden ingen fordele ved ERT for involvering af centralnervesystemet (CNS) .

Det ERT-regime for MPS kræver ugentlige intravenøse infusioner af det rekombinante enzym. ERT er en livslang behandling, og hver infusion tager 3 til 4 timer afhængig af enzymet og dosis (tabel 1). Der er potentiale for alvorlige infusionsreaktioner; livstruende anafylaksi er sjældent forekommet hos patienter, der modtager ERT . De fleste infusioner gives på et hospital på grund af denne risiko, men hjemmeinfusioner er rapporteret at være mulige og sikre for nogle patienter, og derfor er hjemmebehandling nu tilgængelig for udvalgte patienter med MPS I og MPS II . Gennemførligheden af hjemmebehandling for enhver MPS-patient bør baseres på en risiko-/benefit-evaluering foretaget af den behandlende læge, patienten og patientens pårørende.

Der blev foretaget en omfattende søgning i PubMed efter tidsskriftsartikler vedrørende sikkerhed og effektivitet af ERT i MPS I, MPS II, MPS IV og MPS VI fra 2003 til juli 2017. Emneoverskrifterne var Mucopolysaccharidose I, Mucopolysaccharidose II, Mucopolysaccharidose IV og Mucopolysaccharidose VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, enzyme replacement therapy, ERT, laronidase og Aldurazyme, idursulfase og Elaprase, elosulfase og Vimizim, galsulfase og Naglazyme. De blev anvendt alene og i kombination. Alle resultaterne af de kliniske forsøg er rapporteret og kommenteret, mens kun de mest relevante og/eller interessante (efter vores vurdering) kliniske undersøgelser er taget i betragtning i denne gennemgang.

Målsætninger for ERT

De forskellige typer af MPS har forskelle og ligheder i deres kliniske billede (se Galimberti et al. og Rigoldi et al. i dette tillæg), men vi kan generelt sige, at de ideelle mål for ERT er de samme for dem alle: reduktion af glykosaminoglykanakkumulering (GAG) og organomegali, forbedring af væksten (ved at forbedre knoglestrukturen) og reduktion af knogledeformiteter, forbedring af bevægelsesomfanget (ROM) i leddene og forbedring af åndedrætsfunktionen, hjertefunktionen, hørelsen, synsstyrken og livskvaliteten (QoL). Den største ulempe ved ERT-molekyler er deres manglende evne til at krydse BBB og helbrede CNS-patologi .

Hvad er de vigtigste virkninger og begrænsninger af ERT i MPS?

GAG og organomegali

Den demonstration, at ERT er biokemisk effektiv, er givet ved det imponerende hurtige fald i urin GAG-koncentrationen (uGAG) i løbet af de første 3-6 måneder af administrationen efterfulgt af et langsomt kontinuerligt fald i de følgende år . Fra et klinisk synspunkt observeres en hurtig reduktion af lever- og miltvolumen efter få måneders behandling, som efterfølgende opretholdes ; denne virkning var på en måde forventet fra begyndelsen, da vævsfordelingsundersøgelser på dyr havde vist en meget høj optagelse af det rekombinante enzym i leveren og milten. Reduktion af leverstørrelsen kan være relevant for patienternes resultat, fordi den direkte kan bidrage til at forbedre åndedrætsfunktionen ved at lette diafragmaekskursionerne.

Sammenfattende er ERT meget effektiv med hensyn til at reducere urin-GAG til omtrent normale værdier og forbedre lever- og miltstørrelsen. Denne effekt er vedvarende over tid.

Ledbånd

En af de største klager hos patienter, der er ramt af MPS I, II og VI, er ledstivhed, som hæmmer den lette udførelse af normale aktiviteter i dagligdagen (kæmning, bad, påklædning, sætte en hat på hovedet). MPS IVA-patienter har i stedet ledslaksitet og andre forskellige forstyrrelser såsom pectus carenatum, håndledssubluksation, tidlig præsentation af genu valgum og hyppig slidgigt hos voksne . Passiv ROM i leddene forbedredes hos MPS I, II og VI under kliniske forsøg, og forbedringen blev opretholdt på lang sigt, selv om der aldrig blev opnået en normal ekstension/abduktion af leddene. Forbedring er primært rapporteret for skulderen, mens ændringerne for de andre led ikke har været signifikante . Forbedringerne i ROM var delvise, men tillod udførelse af mange aktiviteter i dagligdagen ifølge Sifuentes et al. og Lampe et al. . Selv om flertallet af forfatterne er enige om, at ERT har en effekt, om end begrænset, på ledstivhed, rapporterer andre artikler ingen effekt af ERT på ledbegrænsninger .

Sammenfattende er effekten af ERT på ledbevægelsen sandsynligvis variabel fra individ til individ, delvis selv efter mange års ERT, er begrænset til skulderen og påvirker ikke de andre led signifikant. Desuden kan de forskellige reaktioner på behandlingen forklares ved forskellige ledforhold ved starten af ERT .

Hjerte

Hjerteinvolvering er typisk for MPS. GAG-aflejring i myokardiet og hjerteklapperne er det første trin i en kompleks vej, der starter med frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og matrixmetalloproteinaser og dermed aktivering af makrofager, der i sidste ende skader vævene . Mens klapsygdom, når den er til stede ved starten af ERT, ikke er reversibel og gradvist forværres, reagerer myokardiehypertrofi (eller pseudohypertrofi) på ERT, og ejektionsfraktionen forbedres (se også Boffi et al.i dette tillæg ).

Sammenfattende forbedrer ERT geometrien og sammentrækningen af hjertemusklen, men har ingen klar effekt på klapstrukturen.

Øre, næse og hals, luftrør og lungefunktion

Øre, næse og hals (ENT) forstyrrelser er meget hyppige i MPS og består af tilbagevendende otitis og rhinosinusitis, tonsil- og adenoide hypertrofi, søvnrelaterede åndedrætsforstyrrelser (oral vejrtrækning, snorken, obstruktivt søvnapnø syndrom) og både konduktivt og sensorineuralt høretab . Der er kun få data om virkningerne af ERT på ENT-tegn og -symptomer; ERT er anerkendt for at reducere antallet af infektioner i de øvre luftveje og for at forbedre søvnapnø på lang sigt , hovedsagelig hos patienter med lavtitrige inhibitoriske antistoffer . Tomanin et al. viste imidlertid ingen effekt af ERT på søvnapnø hos MPS II-patienter. Desuden synes ERT ikke at være særlig effektiv med hensyn til at reducere tonsil- og adenoidhypertrofi eller høreunderskud .

Spirometriske test, der evaluerer forceret ekspiratorisk volumen i 1 s (FEV1) og forceret vitalkapacitet (FVC) (normalt udtrykt som procent forudsagt FVC eller FVC%), er blevet anvendt i kliniske forsøg for alle fire MPS og har vist forbedringer på 3-5% i det første behandlingsår i MPS I og MPS IVA . For MPS II og MPS VI blev FVC% ikke signifikant forbedret i dobbeltblindforsøg . I de langsigtede opfølgningsundersøgelser varierer resultaterne for FEV1 og FVC% fra stabilisering til 11 ± 17% ændring fra baseline . Det ser dog ud til, at de fleste patienter sandsynligvis når et plateau efter forbedring efter ca. 1-2 års ERT og derefter stabiliserer sig eller langsomt falder gradvist . Årsagen hertil kan være, at ERT kun har virkninger på en af de komponenter, der er ansvarlige for luftvejsinsufficiens, som er multifaktoriel i MPS: GAG-aflejring i de bløde væv forårsager obstruktiv øvre luftvejssygdom; tracheobronchial forsnævring på grund af stenose og malaci er ansvarlig for obstruktiv nedre luftvejssygdom; og brystdeformiteter og dårlig mobilitet af ribbenene fører til restriktive luftvejstegn og symptomer. ERT forventes at være mere effektiv i forhold til blødt væv og obstruktion af de øvre luftveje end i forhold til de to andre faktorer. Deformiteter i brystkassen kan ikke ændres, og strukturen af trachea og bronkiernes bruskskelet vil sandsynligvis blive ændret marginalt af de nuværende ERT’er . To nyere artikler behandler i detaljer spørgsmålet om forsnævring af luftrør og bronkier hos MPS-patienter . Hos mange af disse personer ses en alvorlig tracheal kollaps under udåndingen, og jo længere de overlever, jo hyppigere bliver komplikationerne i form af bronkial- og trachealstenose og malaci hyppigere. Disse deformiteter er ofte grundlaget for de alvorlige obstruktive respiratoriske symptomer hos voksne MPS-patienter, hovedsagelig MPS I, II og VI, og der mangler stadig at blive fundet en tilfredsstillende behandling .

Sammenfattende forbedrer ERT delvist lungernes funktionelle kapacitet med stor variation hos forskellige individer; sandsynligvis er forbedringen begrænset til de første år af behandlingen og når et plateau. ERT har ingen effekt på den anatomiske struktur af luftrør og bronkier, som er smalle og har tendens til at kollapse under udåndingen.

Udholdenhed

Energi og udholdenhed er oftest blevet vurderet hos MPS-behandlede patienter med 6 minutters gangtest (6MWT). Andre udholdenhedstests er 12MWT, der anvendes i de kliniske forsøg for MPS VI, og 3-min trappegang, der anvendes i forsøgene for MPS VI og IV . 6MWT er en submaksimal træningstolerancetest, som omfatter evalueringer af reaktionerne og de funktionelle reserver i lungesystemet, det kardiovaskulære system og muskuloskeletale systemer . Der blev set en forbedring af 6MWT efter kortvarig behandling i kliniske forsøg og i langtidsundersøgelser for alle fire MPS, selv om de på meget lang sigt synes at nå et plateau .

Både spirometri og 6MWT kan imidlertid kun udføres hos patienter, der ikke er for unge eller kognitivt svækkede; der er derfor kategorier af patienter, for hvem disse parametre ikke kan anvendes.

Sammenfattende er udholdenhedstests meget velegnede til at teste forbedringer, der kan tilskrives ERT i kliniske forsøg, fordi deres resultater ses tidligt, nemlig nogle få måneder efter behandlingsstart. Deres forbedring er vedvarende i løbet af de efterfølgende år. Det er dog kun patienter uden kognitiv svækkelse, og som ikke er for unge, der kan gennemgå disse test.

Knogler og vækst

Bio-distributionen af ERT i knogler, led- og vækstbrusk er beskeden, sandsynligvis hovedsagelig på grund af deres dårlige vaskulære forsyning . Der blev ikke påvist nogen effekt på skeletdeformiteter i kliniske forsøg ; der er generelt enighed om, at knoglesygdomme ikke kan vendes eller endog stabiliseres af ERT .

Med hensyn til vækst er der rapporter, der viser en forbedring af væksten efter ERT i MPS I, MPS II og MPS VI , men denne effekt er normalt begrænset, medmindre patienten behandles fra de første uger eller måneder af livet. Dette er blevet påvist i familiemæssige tilfælderapporter om berørte søskende, hvor de tidligere behandlede søskende havde færre skeletdeformiteter og bedre vækst end den første søskende .

Disse familietilfælde viser, at ERT kan have en effekt på vækst og knogleudvikling, hvis den påbegyndes meget tidligt. En forbedring af væksten under ERT er også blevet påvist hos Morquio A-patienter under 5 år, som var inkluderet i det åbne ERT MOR-007-forsøg .

Sammenfattende er effekten af ERT på knogler og brusk begrænset, sandsynligvis delvist på grund af den knappe penetration. En meget tidlig start af ERT synes dog at forbedre knoglesundheden og væksten, som det fremgår af undersøgelser af søskende .

Øjnene

Øjnene er ofte involveret i det kliniske billede af MPS. Corneal clouding er oftere rapporteret i MPS I, VI og IVA, og optisk diskus hævelse, optisk atrofi, papilloødem og retinal pigmentdegeneration i alle . Der foreligger kun få data om effektiviteten af ERT. Der er blevet rapporteret om stabilisering og forbedring af fotofobi og i nogle tilfælde om forbedring af synsstyrken og omvendelse af papillødem. Det ser ud til, at hvis der er forbedringer, er de delvise og muligvis varierer fra person til person .

Sammenfattende havde nogle patienter en forbedring af fotofobi og synsstyrke og andre øjenproblemer efter ERT, men dette er ikke observeret hos de fleste patienter.

Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL)

Den påvisning af biokemiske og kliniske forbedringer efter ERT med alle de vurderinger, der er beskrevet ovenfor, afklarer ikke, om disse virkninger virkelig betyder en forbedring af livskvaliteten for patienterne og deres familier. Er det relevant for patienter, der har en let forbedring i lungefunktionstest eller i antal meter gået ved 6MWT? For patienterne er det sandsynligvis mere relevant og meningsfuldt at være mere selvstændige i udførelsen af aktiviteter i dagligdagen (ADL), at have færre smerter og tilfredsstillende forhold til skolekammerater eller i arbejdsmiljøet. Med henblik på at udforske dette område har mange undersøgelser inkluderet vurdering af ADL, HRQoL og smerte i de parametre, der evalueres for at påvise ERT’s effektivitet. En nylig gennemgang indeholder en kritisk kommentar til alle de offentliggjorte undersøgelser og de forskellige anvendte test . Den hyppigst anvendte test var MPS-HAQ (CHAQ), en tilpasning af testen Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), der anvendes til reumatoid arthritis . ADL og HRQoL blev rapporteret at blive forbedret efter langvarig ERT hos MPS I-patienter, som gennemgik kliniske forsøg . MPS-HAQ-indekset for handicap forbedredes efter langvarig ERT hos kognitivt normale MPS II-patienter . MPS-HAQ/CHAQ og smertekontrol blev også forbedret hos MPS IVA- og MPS VI-patienter . Langt størstedelen af patienterne i disse undersøgelser havde dog ikke kognitiv forsinkelse . Påvisning af forbedring af disse parametre hos patienter med CNS-involvering (dvs. de mest alvorlige former for MPS I og II) mangler .

Sammenfattende er ERT effektiv til at forbedre ADL, HRQoL og smerter hos de patienter uden kognitiv forsinkelse . Vi har ikke nok data om de mere alvorlige patienter med MPS I og II.

CNS

Det er generelt accepteret, at alle de intravenøse ERT’er udviklet til MPS og andre lysosomale lagersygdomme ikke når CNS i tilstrækkelige mængder til at forhindre forringelse af CNS og neurokognitive funktioner . Dette gælder især for MPS I og MPS II, som er de MPS-typer med CNS-involvering hos størstedelen af patienterne. ERT’s rolle i forbindelse med alvorlige fænotyper af MPS I og MPS II har været genstand for debat . For MPS I er det vigtigste punkt “hvornår man ikke bør tilbyde HSCT til en MPS I Hurler-patient, idet man afvejer risiciene ved HSCT mod de forventede resultater?”

På grundlag af den gradvist reducerede skade og dødelighed ved HSCT i de seneste år udføres den i øjeblikket selv efter 2,5 års alderen og hos MPS I Hurler-Scheie-patienter, som har et langsommere fald i de kognitive funktioner . For MPS II anbefales HSCT ikke på nuværende tidspunkt, selv om en nyere artikel viser bedre resultater end ERT hos et betydeligt antal patienter . De fleste alvorlige MPS II-patienter får således ERT fra diagnosetidspunktet. Behandlingen besluttes normalt sammen med familien under hensyntagen til fordelene for de somatiske organer og ulemperne i forbindelse med mulige infusionsreaktioner og forværring af adfærdsforstyrrelser som følge af venepunktur hver uge efterfulgt af 4 timers infusionsbehandling . Ifølge vores personlige erfaring nægtede kun 2 ud af 19 familier at påbegynde ERT hos deres børn med en svær form af MPS II. Dette stemmer overens med resultaterne af en undersøgelse foretaget i MPS-familier, hvor 77 % af respondenterne gik ind for at starte ERT hos en patient med en alvorlig fænotype, selv om de vidste, at behandlingen ikke kan ændre den intellektuelle forværring, der er forbundet med sygdommen . På nuværende tidspunkt er det eksperternes opfattelse, at “det ikke kan retfærdiggøres at tilbageholde et behandlingsmiddel, der har potentiale til at forbedre nogle af sygdommens somatiske manifestationer, på grund af en eventuel kognitiv tilbagegang”, eller endog “hvis den kognitive tilbagegang er åbenlys” . Responsen på ERT vil blive vurderet med jævne mellemrum efter behandlingsstart, og i tilfælde af tilsyneladende manglende klinisk fordel vil beslutningen om at trække behandlingen tilbage blive drøftet med familien .

Sammenfattende når ERT udviklet til MPS og andre lysosomale lagersygdomme ikke frem til CNS i tilstrækkelige mængder til at forhindre forringelse af CNS og neurokognitiv funktion.

Sikkerhed og immunogenicitet

Sikkerhed

Baseret på kliniske forsøg anses ERT til MPS for at være veltolereret og har en acceptabel sikkerhedsprofil. Der er rapporteret bivirkninger ved infusion (IAR), såsom udslæt, urticaria, angioødem, bronchokonstriktion, rhinitis og anafylaksi, hos ca. 50 % af MPS I-patienter behandlet med laronidase , ca. 30 % af MPS II-patienter behandlet med idursulfase , ca. 90 % af MPS IVA-patienter behandlet med elosulfase , og ca. 50 % af MPS VI-patienter behandlet med galsulfase . De fleste IAR’er er normalt milde og/eller behandles med succes ved at afbryde eller nedsætte infusionshastigheden og/eller ved indgift af antihistaminer, febernedsættende midler og/eller kortikosteroider. De fleste patienter, der oplever en IAR, modtager og tolererer efterfølgende infusioner. Der er sjældent rapporteret alvorlige bivirkninger som f.eks. anafylaksi, der krævede akut tracheotomi for en associeret luftvejsobstruktion hos en 16-årig patient med MPS I Hurler-Scheie efter 44 laronidaseinfusioner . De reaktioner, der opleves under ERT, kan skyldes enten IgE-medierede eller ikke-immunologiske mekanismer. I tilfælde af tilbagevendende IAR’er, hvor præmedicinering ikke har kunnet forhindre overfølsomhedsreaktioner, er desensibilisering indiceret. Der er rapporteret om effektiv desensibilisering hos patienter, der er ramt af MPS I, MPS II og MPS VI .

Immunogenicitet

De fleste ERT’er, der anvendes til behandling af lysosomale lagersygdomme, producerer et antistofantistofrespons (ADA), som potentielt kan reducere effektiviteten eller føre til overfølsomhedsreaktioner. Enzymerne optages af antigenpræsenterende celler, som behandler og præsenterer dem for T-hjælperceller, der er specifikke for det genererede peptid. Helper T-celle-signaler aktiverer antigenspecifikke B-celler til at proliferere og differentiere sig til hukommelses-B-celler og til plasmaceller, der udskiller antistoffer. ADA’er kan forringe de ønskede biologiske virkninger af det terapeutiske enzym gennem flere mekanismer, herunder ændret enzymmålretning, øget enzymomsætning og/eller hæmning af det katalytiske sted. De kan binde sig til segmenter af det terapeutiske enzym, som ikke er forbundet med bestemte funktionelle aktiviteter (ikke-neutraliserende antistoffer), eller binde sig til optagelses- eller katalytiske domæner (neutraliserende antistoffer). Niveauet og arten af det resterende endogene enzym påvirker patientens tilbøjelighed til at generere ADA’er. Mere end 90 % af MPS I-patienterne udviklede antistoffer mod laronidase i løbet af de første par måneder af behandlingen , ca. 50 % af MPS II-patienterne producerede antistoffer mod idursulfase , og næsten alle patienter, der blev behandlet med elosulfase og galsulfase, producerede ADA’er. Der er vist en klar sammenhæng mellem ADA-titer og det kliniske resultat ved Pompe-sygdom med infantil begyndelse; der er mindre viden om immunogenicitetens rolle ved MPS, og den mulige interferens af antistoffer med ERT’s effektivitet er stadig uklar. Der er blevet påvist en sammenhæng mellem eksponering for ADA’er og en farmakodynamisk biomarkør, uGAG, i MPS I og MPS II. Nogle forfattere analyserede den rolle, som hæmmende antistoffer spiller for metaboliske biomarkører og søvnforstyrrelser hos ERT-behandlede MPS I-patienter. De viste, at stigende hæmning af enzymaktivitet ved antistoffer korrelerede signifikant med dårligere substratreduktion .

Et tilfælde af alloimmun membranøs nefropati er blevet rapporteret hos en patient med MPS VI, der blev behandlet med galsulfase. Fundet af høje titre af cirkulerende ADA, som toppede ved udbruddet af det nefrotiske syndrom, indikerer en mekanisme for allo-immunisering mod det rekombinante enzym .

Indiskutabelt er effekten af ADA’er ved MPS vanskeligere at vurdere end ved infantil Pompe-sygdom på grund af det langsomt progredierende forløb af MPS og det faktum, at der indtil nu ikke er dokumenteret nogen konsekvent sammenhæng mellem ADA-titer og klinisk resultat. Der er for nylig blevet fremsat en hypotese om, at den tid, hvor stoffet optages fra plasma til målcellerne via M6P-receptoren, og dermed den gennemsnitlige plasmahalveringstid for særskilt ERT, kan spille en rolle. Laronidase har en gennemsnitlig plasmahalveringstid på mellem 1,5 og 3,6 timer, mens idursulfase, galsulfase og elosulfase har en gennemsnitlig plasmahalveringstid på henholdsvis 44, 26 og 36 minutter. Denne hurtige optagelse kan begrænse lægemidlets eksponering for antistoffer i plasmaet og kan reducere dannelsen af immunkomplekser og deres downstream-effekter.

Der er udført nogle forsøg på immuntoleranceinduktion hos MPS-patienter, der behandles med ERT. Der blev foretaget et åbent fase II-forsøg med henblik på at bestemme sikkerheden og effektiviteten af en profylaktisk immunosuppressiv behandling (cyclosporin og azathioprin) hos behandlingsnaive patienter med svær MPS I forårsaget af to nonsense-mutationer . Desværre blev undersøgelsen afbrudt tidligt på grund af ændrede standarder for behandling af denne patientgruppe med ufyldestgørende resultater. En immuntoleranceinduktionsbehandling svarende til den, der anvendes til patienter med infantile Pompe-sygdomme, er blevet anvendt til en 4-årig MPS II-patient med vedvarende høj antistoftiter og begrænset klinisk effekt af idursulfase-behandling. I løbet af 18 måneder resulterede behandling med atumumumab, bortezomib, methotrexat, kortvarig dexamethason og IVIG i en betydelig reduktion af neutraliserende anti-idursulfase IgG-titer og en moderat reduktion af uGAG-niveauerne sammenlignet med baseline, mens der blev observeret beskedne kliniske forbedringer .

Realtidsadgang til ADA-testning er ikke altid let i kliniske omgivelser, og den tid, der går, før analyseresultaterne foreligger, kan reducere den kliniske anvendelighed. Læseren mindes imidlertid om, at ERT er en livslang behandling af en ødelæggende sygdom, og at rutinemæssig overvågning af ADA’er er afgørende og bør være en del af den rutinemæssige behandling af hver enkelt patient på ERT.

Der er behov for yderligere prospektive og mere detaljerede undersøgelser for at forstå den reelle indvirkning af immunresponset på ERT og dermed den langsigtede sikkerhed og effektivitet. Desuden er der behov for flere undersøgelser for at evaluere typen af og forholdet mellem risiko og fordele ved immunosuppressiv behandling.

Sammenfattende anses ERT til MPS for at være veltolereret og har en acceptabel sikkerhedsprofil. Imidlertid mangler den reelle indvirkning af immunresponset på langtidseffekten stadig at blive belyst.