Er de mest effektive antidepressiva de mindst anvendte?

Virker antidepressiva virkelig til behandling af depression? En ny, seksårig metaanalyse, der samler hundredvis af de bedst gennemførte kliniske forsøg, har vist, at antidepressiva er bedre end placeboer.

Undersøgelsen, der blev offentliggjort i Lancet, viste beskedne virkninger, idet den havde en positiv effekt på omkring 60 procent af de behandlede personer. Lægemidlerne varierede i effektivitet og var mellem ca. en tredjedel til dobbelt så effektive som placebo. Hvad der måske er mest overraskende: Lægemidler, der sjældent ordineres eller slet ikke anvendes til behandling af depression i USA, havde de bedste profiler for effektivitet og acceptabilitet. Det, som mange har hævdet er de bedste generelle antidepressiva, MAOI’er, blev slet ikke undersøgt.

Hvad blev fundet

Undersøgelsen, der blev udført af en gruppe internationale epidemiologer under ledelse af Dr. Andrea Cipriani fra Cambridge, undersøgte bogstaveligt talt tusindvis af forsøg, hvoraf 522 blev anset for at være af tilstrækkelig kvalitet til at blive lagt sammen. I alt 116 477 forsøgspersoner blev behandlet i disse forsøg, hvoraf mange stammede fra medicinalfirmaers projekter, som aldrig blev offentliggjort.

Undersøgelsen var relativt udtømmende med hensyn til spørgsmål om bias, som er et stort problem, når man ser på antidepressiva. Det 289 sider lange appendiks er på mange måder undersøgelsens hjerte og viser, hvor mange forvirrende faktorer der stadig er til stede for at forstå resultaterne. Men nogle af de vigtigste punkter kan sammenfattes her:

1. Alle de 21 antidepressiva med tilstrækkelige kliniske data til at blive samlet i en pulje var mere effektive end placebo. Det omfattede atypiske antidepressiva som trazodon og mirtazapin, hvoraf sidstnævnte blev rangeret på andenpladsen for effektivitet.

2. De, der var mest effektive, som defineret ved det højeste odds ratio større end placebo, var ikke den samme gruppe som dem, der var mest acceptable for patienterne, som defineret ved frafald.

3. Undersøgelsen så primært på moderat depression, der kun blev undersøgt i to måneder, en standardtrope, der bruges af regeringer til at afgøre, om lægemidler kan komme på markedet. Den fortæller ikke meget om, hvor nyttige antidepressiva er ved angstlidelser, hvor de måske er mest effektive; hvor effektive de er med hensyn til langvarig eftergivelse af symptomer; hvor godt de virker på børn; eller hvor effektive de er i de mange andre anvendelser, som de anvendes til, f.eks. behandling af OCD og panikangst.

4. Den samlede effektivitet af disse antidepressiva synes at være som CBT (kognitiv adfærdsterapi) på kort sigt.

Folkesundhedsmæssige implikationer

Måske kun omkring en ud af seks personer med depression i udviklede lande modtager effektiv behandling for depression, og måske en ud af 27 i mindre udviklede lande. Mange patienter forlader antidepressiva inden for en måned.

Depression er ofte opført som en af de tre største årsager til den globale sygdomsbyrde og ødelægger effektiviteten af mange arbejdstagere i deres bedste produktive år med store økonomiske virkninger ud over de problemer, som depression skaber for selvmord, samfund og familier.

Behandlingsimplikationer

Det mest effektive lægemiddel, som defineret ved odds ratio respons, var amitryptilin. Når amitryptilin anvendes i dag i USA, forsøges det primært som et lægemiddel mod kroniske smerter eller i nogle tilfælde for dets beroligende virkninger. På trods af de kraftige antikolinergiske bivirkninger blev amitryptilin placeret på sjettepladsen ud af de 21 for den samlede acceptabilitet.

Det mest acceptable lægemiddel for patienterne, agomelatin, er ikke tilgængeligt i U.S.A.USA. Agomelatin er et unikt atypisk antidepressivt middel, der blokerer melatonin og en af de vigtigste serotoninreceptorer, hjælper med at nulstille de biologiske ure og anses for at være særlig nyttigt til behandling af søvnproblemer i forbindelse med depression. På grund af de dårlige resultater af en undersøgelse blev afprøvningen med henblik på godkendelse i USA stoppet i 2011.

Amitryptilin er en del af en af de første typer antidepressiva, de tricykliske, der først blev brugt i 1950’erne. Det og clomipramin, der normalt kun anvendes til OCD, var de eneste tricykliske stoffer, der kom med på listen i undersøgelsen. Andre lægemidler i klassen, der generelt anses for at være lettere at bruge, som desipramin og nortriptylin, var så lidt undersøgt, at de ikke kom med i overvejelserne.

Mangel på forskning er fortsat et stort problem med antidepressive midler. Mange medicinalfirmaer har givet op på området, ligesom de har givet op på antibiotika. Bakterieinfektioner og depression er førende årsager til den globale sygdomsbyrde.

Mest interessant er det måske, at MAOI’er, der af mange anses for at være mere effektive end tricykliske midler, nu stort set ikke længere er til stede. De problemer, de skaber med hensyn til lægemiddelinteraktioner og diætrestriktioner, samt manglen på nyere markedsføring, får mange amerikanske internister til at nægte at lade deres patienter overveje dem. Mange læger har aldrig hørt om MAOI’er.

Internister og praktiserende læger, som giver flere antidepressiva til patienter end psykiatere på grund af de særlige forhold i det amerikanske sundhedsvæsen, er langt mere trygge ved SSRI’er. Alvorlige overdoser er mindre problematiske end med tricykliske midler. Escitalopram og paroxetin klarede sig ret godt blandt SSRI’erne i Cambridge Study-ranglisten for effektivitet, hvilket er ironisk, da paroxetin ofte er blevet skændet for sin beroligende virkning og formodede mangel på effektivitet. Almindelige lægemidler som Prozac (fluoxetin), der klarer sig dårligere end lysbehandling i kliniske forsøg, kom ikke så godt ud.

Bottom Line

Antidepressiva virker. De virker beskedent godt til at behandle have-variety depression. De virker bedre i forbindelse med CBT og andre psykoterapier, lysterapi og motion. Kombineret behandling er bedst, da den samlede effektivitet og remissionsprocenterne fortsat er ret ringe for enhver enkeltstående behandling af depression.

Men i en tid, hvor “nye” behandlinger som hallucinationsskabende ketamin udråbes som gennembrud, virker de ældste lægemidler måske bedst. I et “naturligt eksperiment” i Tyskland, da regeringen besluttede, at den blev snydt af producenterne af SSRI-præparater, viste en klinisk population, der skiftede tilbage til de gamle tricykliske midler, kortere hospitalsophold og bedre generelle resultater. I tidligere forsøg blev MAOI’erne ofte vist at være de bedste lægemidler i ældre og bipolare depressive patientgrupper, og de diskuteres næsten ikke engang i dag.