Abstract
Aripiprazol er rapporteret at være et antipsykotisk middel med god klinisk sikkerhedsprofil. Nylige data tyder imidlertid på, at risikoen for tardive dyskinesi kan være højere end oprindeligt antaget. Vi rapporterer et tilfælde af aripiprazol-induceret tardiv dyskinesi med dramatisk udvikling hos en patient med flere risikofaktorer, herunder ældre alder og eksponering for antipsykotikum over en periode på mere end seks måneder. Dette tilfælde og dets dramatiske udvikling, der er forbundet med andre tilfælde, der for nylig er offentliggjort, foreslår, at man genovervejer den reelle risiko for tardiv dyskinesi i forbindelse med aripiprazol, især hos ældre.
1. Introduktion
Second-generation antipsykotika (SGA’er) adskiller sig fra klassiske neuroleptika ved (i) receptorantagonisme og (ii) svagere bindingskapaciteter og hurtigere dissociation af D2-receptorer . Den specifikke farmakologi af aripiprazol ( receptor antagonisme og delvis agonisme herunder og receptorer) kan retfærdiggøre dets klassificering som et tredje generations antipsykotikum, der virker som en “dopaminerg stabilisator” (dopamin agonist eller antagonist i hypodopaminergiske eller hyperdopaminergiske tilstande, resp.) . På grund af deres farmakologiske egenskaber er SGA’er, og mere specifikt aripiprazol, forbundet med en lavere teoretisk risiko for tardiv dyskinesi sammenlignet med klassiske neuroleptika. Flere publikationer har endda præsenteret kliniske tilfælde med en forbedring af dyskinesi eller dystoni efter skift til aripiprazol . Data, der er offentliggjort siden markedsføringen af aripiprazol, tyder imidlertid på, at risikoen for tardiv dyskinesi kan være højere, end man oprindeligt havde forestillet sig . Vi rapporterer nedenfor et tilfælde af aripiprazol-induceret tardiv dyskinesi med en dramatisk udvikling efter 3 år efter behandlingsafbrydelse.
2. Casebeskrivelse
I 2011 konsulterede hr. X, 74 år, uden psykiatrisk historie, en psykiater i privat praksis for en depressiv episode med abulia, anhedoni, apati og tristhed. Der var ingen betydelig psykiatrisk familieanamnese. Fysiske symptomer var dukket op et par måneder tidligere, da han klagede over at føle sig svag på grund af kronisk anæmi sekundært til en essentiel trombocytose (JAK2-mutation positiv), der viste en meget stabil udvikling indtil slutningen af hans liv under hydroxycarbamid. Den psykiatriske diagnose, der blev stillet på det tidspunkt, var et alvorligt depressivt syndrom, der var forbundet med stor angst. I løbet af efteråret 2011 fik patienten en kombination af escitalopram 10 mg/d og aripiprazol 5 mg/d. Denne ordination syntes imidlertid uhensigtsmæssig, da der ikke var deliriske eller melankolske symptomer, og der var ikke behov for øjeblikkelig antidepressiv potensering.
Medio 2012, ni måneder efter indførelsen, blev aripiprazol afbrudt af hans nye psykiater på grund af ovennævnte årsager, patientens alder og tidlige unormale bevægelser med lingual-facial-bukkal dyskinesi og koreiske bevægelser (nedre lemmer). Depressiv symptomatologi blev delvist forbedret med escitalopram monoterapi 20 mg/d og førte til forsvinden af selvmordstanker, men abulia og anhedoni forblev. MRI-data afslørede ingen læsion af især de basale ganglier og hjernestammen. I marts 2013 var der trods ophør med aripiprazol fortsat unormale bevægelser, hvilket førte til indførelse af tetrabenazin 37,5 mg/d, der senere blev associeret med clonazepam 0,6 mg/d og baclofen 10 mg/d. Denne kombination havde imidlertid begrænset effekt. Denne neurologiske konsultation bekræftede imidlertid, at dyskinesien var iatrogen af iatrogen oprindelse. En behandling med clozapin blev endelig afvist af patienten. I februar 2014 var der opstået en anstrengelsesdyspnø med en diafragmatisk spasme, efterfulgt af en permanent stridor som følge af en laryngospasme otte måneder senere.
Ingen yderligere behandling blev iværksat. Sideløbende med den neurologiske status blev den psykiatriske tilstand forværret med forværring af depressive og angstsymptomer samt selvmordstanker. Tetrabenazin, clonazepam og baclofen blev stoppet i november 2014 på grund af deres manglende effekt og forværringen af de psykiatriske symptomer. Angst og selvmordstanker blev forbedret under en hospitalsindlæggelse, da escitalopram blev skiftet til mianserin 30 mg/d. MRI-data fra 2014 viste stadig ingen organisk ætiologi til disse symptomer.
Patientens neurologiske tilstand blev i stigende grad forværret med (i) orofacial dyskinesi – der påvirkede ansigtsmuskler i nakken og diafragmatiske muskler – og (ii) en mavedyskinesi. Den neurologiske forværring førte hurtigt til en forværring af dyspnø (stadium IV i NYHA i november 2014) i en kontekst af restriktivt respirationssvigt. I begyndelsen af 2015 var der sket flere indlæggelser på neurologiske og lungemedicinske klinikker på grund af forværring af unormale bevægelser og respirationssvigt. Under disse indlæggelsestilfælde blev laryngospasme forbedret ved injektioner af botulinumtoksin, men den gavnlige virkning aftager meget hurtigt. I marts 2015 blev tetrabenazin 25 mg/d endelig genindført (med clonazepam 0,6 mg/d i juni 2015) mod dyskinesi til ringe effekt. Patientens mentale status forblev stabil indtil hans død med mianserin. Hr. X rapporterede på det tidspunkt episoder af dårligt humør og angst samtidig med dyspnøforværringer. Patienten døde i juli 2015 af et hjerteanfald efter eksacerbation af dyspnø, der varede i flere dage, og malign hypertermi midt i hedebølge.
3. Diskussion
Aripiprazol rapporteres at være et antipsykotisk middel med god klinisk sikkerhedsprofil. Forsigtighed anbefales dog, og vores patient havde flere risikofaktorer for tardiv dyskinesi, herunder en fremskreden alder, en diagnose af humørforstyrrelse og eksponering for antipsykotika i en periode på mere end seks måneder . Samlet set sætter de nye data spørgsmålstegn ved, at tardive dyskinesi forekommer mindre hyppigt med APA sammenlignet med konventionelle neuroleptika . Mere specifikt foreslår en undersøgelse en rangordning af forekomsten af tardive dyskinesier i forbindelse med APA, hvor aripiprazol indtager en midterposition: clozapin<quetiapin<aripipiprazol<olanzapin=ziprasidon <risperidon .
Aripiprazol er forbundet med en bedre motorisk toleranceprofil på grund af dets specifikke dopaminergiske virkning. Teoretiske farmakologiske data beskrev, at blokering af mere end 80 % af D2-receptorerne førte til et fald i positive psykotiske symptomer, men også til en øget risiko for motoriske bivirkninger. Dette kan forklare de færre motoriske bivirkninger, der er forbundet med lave doser af aripiprazol. Mamo et al. har rapporteret, at 10 mg aripiprazol resulterede i mere end 80 % D2 striatal receptorbelægning (ekstrapyramidale bivirkninger blev kun observeret hos deltagere med belægninger på over 90 %), mens nyere undersøgelser har vist, at (i) 5 mg aripiprazol inducerede 55 % af D2 striatal receptorbelægning og (ii) 6 mg aripiprazol inducerede 74 % striatal og 51 % frontal D2 receptorbelægning . Desuden er det vigtigt at bemærke, at terapeutiske lave doser af aripiprazol (dvs. 2 og 5 mg) er forbundet med mere ekstrastriatal end striatal belægning . Aripiprazol-induceret tardiv dyskinesi er angiveligt sjældent i litteraturen. Så vidt vi ved, er det kun Peña et al. der har rapporteret et klinisk tilfælde af tardiv dyskinesi ved lave doser (5 mg/d). Ligesom vores tilfælde var deres tilfælde en midaldrende kvinde på 60 år, som viste orale stereotype og hurtige dystoniske bevægelser efter 4 måneder med aripiprazol. Disse data er delvist i overensstemmelse med vores kliniske tilfælde, da begge tilfælde har risikofaktorer til fælles, dvs. høj alder og kronisk brug af aripiprazol. Ifølge prækliniske data er der potentielle mekanismer ud over den klassiske D2-receptorbelægning, som kan forklare antipsykotikainducerede motoriske dysfunktioner. For eksempel er Homer-protein involveret i adskillige neurotransmitterreguleringer relateret til dopaminerge, glutamatergiske og GABAergiske systemer, og de transgene mus, der overudtrykker det umiddelbare tidlige gen Homer1a i striatum, udtrykte en forringelse af de motoriske evner. Homer1a er kendt for at blive differentielt induceret af antipsykotika, og genekspressionen synes at blive induceret (i) i rotteputamen ved lave akutte doser af aripiprazol og i cortex kun ved akutte høje doser og (ii) i rottecortex og lateralt striatum ved kronisk behandling . Denne sidste betingelse kan være relateret til den Homer1a striatal induktion observeret med haloperidol . Det er således muligt, at antipsykotisk induceret Homer-familie genregulering spillede en rolle i striatal dysfunktion og til gengæld i dyskinesi efter kronisk administration af aripiprazol.
Vores tilfælde og dets dramatiske udvikling, i forbindelse med andre tilfælde, der for nylig er offentliggjort (se f.eks. ), tilskynder til at genoverveje den reelle risiko for tardiv dyskinesi i forbindelse med aripiprazol. Endelig er brugen af aripiprazol til forbedring af tardiv dyskinesi måske ikke en særlig sikker plejestrategi i betragtning af de specifikke risici ved molekylet og fraværet indtil videre af langsigtede prospektive undersøgelser.
Konkurrerende interesser
Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter.