Fire-faktor-protrombinkompleks-koncentrat til hurtig reversering af vitamin K-antagonister hos patienter med større blødninger

Vitamin K-antagonister (VKA’er), såsom warfarin, anvendes i vid udstrækning til forebyggelse og behandling af arteriel og venøs trombose. Selv om oralt eller intravenøst K-vitamin og frisk frosset plasma ofte anvendes til at vende de antikoagulerende virkninger af warfarin hos patienter, der bløder, har denne fremgangsmåde vigtige begrænsninger. Genskabelse af hæmostase med K-vitamin er afhængig af den hepatiske syntese af K-vitaminafhængige prokoagulerende proteiner, faktor II (protrombin), VII, IX og X, en proces, der tager >6 timer. Frisk frosset plasma er en umiddelbar kilde til funktionelle K-vitamin K-afhængige koagulationsproteiner, men der er ofte behov for store mængder for at normalisere det internationale normaliserede forhold (INR). Dette kan være problematisk, fordi det tager tid at matche blodtypen og optø og infundere frisk frosset plasma, og de store mængder kan føre til væskeoverbelastning, især hos patienter med nedsat hjerte- eller nyrefunktion.

Artikel se s 1234

Prothrombin kompleks koncentrat (PCC) er et alternativ til frisk frosset plasma til reversering af VKA-induceret koagulopati (tabel). PCC, der oprindeligt blev udviklet som en kilde til faktor IX til behandling af patienter med hæmofili B, indeholder 3-faktor PCC faktor II, IX og X, men kun lidt eller ingen faktor VII. I modsætning til 3-faktor-PCC indeholder 4-faktor-PCC også betydelige mængder af faktor VII. Både 3- og 4-faktor-PCC indeholder protein C og protein S, og nogle kan også indeholde små mængder heparin, som er tilsat for at forhindre aktivering af koagulationsproteinerne.

PCC indeholder de K-vitaminafhængige koagulationsproteiner i en lyofiliseret form og kan opbevares ved stuetemperatur i flere år. Der kræves ingen optøning eller blodtypetilpasning, og efter rekonstituering med en lille mængde sterilt vand (20-40 mL) kan PCC hurtigt administreres uden risiko for væskeoverbelastning. Yderligere fordele ved PCC i forhold til frisk frosset plasma omfatter en ubetydelig risiko for viral overførsel og transfusionsrelateret akut lungeskade.1 Potentielle ulemper ved PCC er øgede omkostninger i forhold til frisk frosset plasma og en lille risiko for tromboemboliske komplikationer.2 Både plasma og PCC kræver samtidig administration af K-vitamin for at opnå vedvarende reversering af warfarin, fordi halveringstiden for faktor VII, en vigtig vitamin K-afhængig koagulationsfaktor, kun er 6-8 timer, mens warfarin har en halveringstid på flere dage.

De nuværende retningslinjer anbefaler 4-faktor PCC til situationer, hvor der er behov for hurtig reversering af VKA-induceret koagulopati, f.eks. hos patienter, der skal opereres akut, eller hos patienter med en livstruende blødning.1,3-5 Hvis 4-faktor-PCC ikke er tilgængeligt, kan 3-faktor-PCC anvendes, og nogle klinikere supplerer det med frisk frosset plasma eller små mængder rekombinant aktiveret faktor VII (faktor VIIa) som en kilde til faktor VII. Ikke-aktiveret PCC foretrækkes frem for aktiveret PCC, som indeholder faktor VIIa samt faktor II, IX og X, eller rekombinant faktor VIIa, fordi der sandsynligvis er en lavere risiko for tromboemboliske hændelser med ikke-aktiverede produkter.6,7 Desuden erstatter rekombinant faktor VIIa kun 1 af de 4 K-vitaminafhængige prokoagulerende proteiner.

Hvad er evidensen, der understøtter brugen af PCC til reversering af VKA-induceret koagulopati? To små randomiserede, kontrollerede forsøg, som omfattede <60 patienter, tydede på, at PCC reverserer VKA-induceret koagulopati hurtigere end K-vitamin eller frisk frosset plasma, men var underdimensioneret til at vise en forbedring af de kliniske resultater.8,9 Derfor stammer det meste af den dokumentation, der støtter brugen af PCC til reversering af VKA, indtil nu fra observationsundersøgelser.2,10-13 I dette nummer af Circulation rapporterer Sarode et al.14 resultaterne af et fase III, åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg med randomiseret noninferioritet, der sammenlignede en 4-faktor PCC med frisk frosset plasma til hurtig reversering af VKA-associeret koagulopati hos 216 patienter med akut blødning. På trods af den beskedne stikprøvestørrelse og det faktum, at forsøget omfattede 69 centre i USA og Østeuropa, tog det >2 år at gennemføre undersøgelsen.15 Alle patienterne fik intravenøst K-vitamin, og doserne af PCC og antallet af plasmaenheder, der blev infunderet, blev beregnet på grundlag af den individuelle kropsvægt og INR-grundværdierne. Mere end 60 % af patienterne præsenterede sig med gastrointestinale eller andre steder med ikke-synlige blødninger, og >10 % havde intrakranielle blødninger. De primære resultater var effektiviteten af det hæmostatiske respons i løbet af 24-timers perioden fra starten af studiebehandlingen og andelen af patienter, der opnåede en INR-værdi på ≤1,3 inden for 30 minutter efter afslutningen af studieinfusionen. Resultaterne blev uafhængigt bedømt af et ekspertudvalg, der var blindet for behandlingsallokering.

Medianvarigheden af PCC-administrationen var 17 minutter sammenlignet med 148 minutter hos dem, der fik tildelt frisk frosset plasma, og de tilsvarende infusionsvolumener var henholdsvis 99,4 og 813,5 ml. Andelen af patienter, der opnåede effektiv hæmostase inden for 24 timer, var ens i de 2 behandlingsgrupper (72,4 % mod 65,4 %; noninferiority P=0,0045). Andelen af patienter i PCC-gruppen, der opnåede en INR ≤1,3 inden for 30 minutter efter endt infusion, var 62,2 %, hvilket var lavere end de 93,0 %, der blev observeret i en tidligere observationsundersøgelse med den samme PCC-protokol11 , men stadig væsentligt højere end de 9,6 % i plasmagruppen; en forskel, der fortsat var tydelig efter 24 timer. Blandt undergruppen af patienter med synlige eller muskuloskeletale blødninger opnåede 82,6 % af dem, der fik PCC, effektiv hæmostase efter 4 timer sammenlignet med 50,0 % i plasmagruppen (P=0,02). Sikkerhedsprofilerne for PCC og frisk frosset plasma var sammenlignelige, og det samme gjaldt for antallet af tromboemboliske hændelser (henholdsvis 7,8 % og 6,4 %), det gennemsnitlige antal enheder af pakkede røde blodlegemer, der blev transfunderet (henholdsvis 1,4 og 1,2), og medianen af hospitalsopholdets længde. Patienterne i PCC-gruppen havde en lavere rate af behandlingsrelaterede bivirkninger end patienterne, der fik plasma (henholdsvis 9,7 % og 21,1 %). Der var 10 dødsfald i PCC-gruppen og 5 i gruppen, der fik frisk frosset plasma, men kun 1 dødsfald blev anset for at være behandlingsrelateret.

Hvilken betydning har undersøgelsen af Sarode et al14 for klinisk praksis? For det første giver fundet af hurtigere reversering af INR med en 4-faktor PCC end med plasma yderligere støtte til den retningslinje, der giver PCC fortrinsret frem for frisk frosset plasma til patienter, der har brug for hurtig reversering af VKA-associeret koagulopati.1,3-5 Selv om den hurtigere reversering af antikoagulationen, der blev opnået med en 4-faktor PCC, ikke udmøntede sig i en mere effektiv hæmostase efter 24 timer eller i en generel forbedring af de kliniske resultater, støtter den hæmostatiske forbedring i undergruppen af patienter med muskuloskeletale eller åbenlyse blødninger og en lavere forekomst af væskeoverbelastning denne konklusion. I overensstemmelse med denne anbefaling har US Food and Drug Agency godkendt Kcentra (CSL Behring), den 4-faktor PCC, der blev anvendt i undersøgelsen af Sarode et al14 til akut reversering af warfarin-associeret koagulopati hos patienter med akut større blødning16 .

For det andet understreger den samlede rate på 7-8 % af tromboemboliske hændelser og den rate på 3-4 % af behandlingsrelateret tromboembolisme, der blev rapporteret i denne undersøgelse, betydningen af hensigtsmæssig brug af PCC hos patienter med VKA-associeret koagulopati. Selv om der mangler direkte beviser for, at PCC eller frisk frosset plasma forårsager trombose, er der betydelig dokumentation for, at reversering af antitrombotisk behandling hos risikopatienter er forbundet med en stigning i tromboemboliske hændelser. Derfor synes det fornuftigt at begrænse brugen af PCC eller frisk frosset plasma til patienter med større eller livstruende blødninger eller til patienter, der kræver akut kirurgi.

Hvad er de uløste spørgsmål? For det første er den optimale PCC-dosis til reversering af VKA-associeret koagulopati fortsat usikker.17 Selv om Sarode et al14 administrerede 4-faktor-PCC i doser på 25 til 50 IE faktor IX pr. kg kropsvægt, havde 30 minutter efter lægemiddelinfusionen 37,8 % af patienterne stadig INR-værdier >1,3. Det er usikkert, om højere doser af PCC ville have resulteret i en INR-korrektion hos en større andel af patienterne. Resultaterne af 2 nyligt afsluttede, men endnu ikke offentliggjorte forsøg, der sammenligner 4-faktor-PCC med plasma til reversering af VKA-associeret koagulopati hos patienter, der kræver akut kirurgi eller invasive procedurer (Clinical Trial Registration NCT00618098 og NCT00803101), kan bidrage til at afklare dette spørgsmål.

For det andet mangler vi stadig at vide, om PCC forbedrer de kliniske resultater hos patienter med VKA-associeret koagulopati, der præsenterer sig med alvorlige blødninger. De i øjeblikket tilgængelige data er begrænset til observationsstudier, som er udsat for forveksling og ikke giver pålideligt bevis for effektivitet eller sikkerhed, og til små randomiserede forsøg.

Den undersøgelse af Sarode et al14 har vigtige implikationer for fremtidig forskning. Indførelsen af flere nye orale antikoagulanter som alternativer til VKA’er har fokuseret opmærksomheden på behovet for effektive reverseringsmidler til håndtering af patienter med større blødninger eller patienter, som kræver akut kirurgi eller indgreb. Der er udviklet specifikke modgifte til både dabigatran og orale faktor Xa-hæmmere, men deres effektivitet og sikkerhed er endnu ikke påvist.18,19 Forsøg med reverseringsmidler hos patienter med alvorlige blødninger er en udfordring, fordi det kan være vanskeligt at opnå samtykke inden for den nødvendige tidsramme hos sådanne patienter, en faktor, som sandsynligvis bidrog til den langsomme rekruttering i Sarode et al.14 Ideelt set bør undersøgelser med reverseringsmidler ikke kun bestemme, om behandlingen resulterer i en hurtigere normalisering af koagulationstests, men også evaluere, om dette igen forbedrer de kliniske resultater. Der er behov for store kliniske forsøg for at påvise forbedringer i de kliniske resultater. Vi har endnu ikke set sådanne forsøg hos patienter med VKA-associerede blødninger, og det er endnu mindre sandsynligt, at vi vil se dem hos patienter, der tager de nye orale antikoagulantia, fordi disse midler er forbundet med færre blødninger, især intrakranielle blødninger, end warfarin.

Sammenfattende er undersøgelsen af Sarode et al14 det første stringent udformede, omhyggeligt gennemførte, randomiserede, kontrollerede forsøg, der viser, at 4-faktor PCC giver en hurtigere normalisering af INR end frisk frosset plasma hos warfarinbehandlede patienter, der præsenterer sig med akut blødning. Desuden viser undersøgelsen en forbedring af hæmostase med PCC i en delmængde af sådanne patienter. Disse resultater giver yderligere støtte til de nuværende retningslinjer, der giver præference til 4-faktor-PCC frem for frisk frosset plasma til behandling af VKA-associeret koagulopati hos patienter, der kommer med større eller livstruende blødninger. Dette forsøg danner også en ramme for den fremtidige evaluering af reverseringsmidler hos patienter, der behandles med nye orale antikoagulantia.

Fodnoter