FORANSTALTNINGER
Alment
Fluorouracil er et meget giftigt lægemiddel med en snæver sikkerhedsmargin. Derfor skal patienterne overvåges omhyggeligt, da terapeutisk respons sandsynligvis ikke vil forekomme uden tegn på toksicitet. alvorlig hæmatologisk toksicitet, gastrointestinal blødning og endog død kan være resultatet af brugen af fluorouracil på trods af omhyggelig udvælgelse af patienter og omhyggelig justering af dosis. Selv om alvorlig toksicitet er mere sandsynlig hos patienter med lav risiko, kan der lejlighedsvis forekomme dødsfald, selv hos patienter i relativt god tilstand.
Behandlingen skal straks afbrydes, når et af følgende tegn på toksicitet viser sig:
- Stomatitis eller esophagopharyngitis, ved det første synlige tegn.
- Leukopeni (WBC under 3500) eller et hurtigt faldende antal hvide blodlegemer.
- Opkastning, vedvarende.
- Diarré, hyppig afføring eller vandig afføring.
- Gastrointestinal ulceration og blødning.
- Trombocytopeni (trombocytopeni (trombocytter under 100.000).
- Blødning fra ethvert sted.
Givelse af 5-fluorouracil har været forbundet med forekomsten af palmar-plantarerythrodysesthesia syndrom, også kendt som hånd-fod-syndrom. Dette syndrom er blevet karakteriseret som en prikkende fornemmelse i hænder og fødder, som kan udvikle sig i løbet af de næste par dage til smerter, når man holder genstande eller går. Håndfladerne og fodsålerne blev symmetrisk hævede anderythematøse med ømhed i de distale phalanges, muligvis ledsaget af desquamation.Afbrydelse af behandlingen efterfølges af gradvis afvikling i løbet af 5 til 7 dage. Selv om pyridoxin er blevet rapporteret til at forbedre palmar-plantar erythrodysesthesis syndromet, er dets sikkerhed og effektivitet ikke blevet fastslået.
Laboratoriske undersøgelser
Vid blodtælling med differentialbedømmelse anbefales før hver dosis.
Carcinogenese, mutagenese, forringet fertilitet
Carcinogenese
Langtidsundersøgelser på dyr til vurdering af fluorouracils carcinogene potentiale er ikke blevet gennemført. Der var imidlertid ingen tegn på carcinogenicitet i små grupper af rotter, der fik fluorouracil oralt i doser på 0,01, 0,3, 1 eller 3 mg pr. rotte 5 dage om ugen i 52 uger, efterfulgt af en observationsperiode på 6 måneder. I andre undersøgelser blev 33 mg/kg fluorouracil også administreret intravenøst til hanrotter en gang om ugen i 52 uger efterfulgt af observation i resten af deres levetid uden tegn på carcinogenicitet. Hunmus fik 1 mg fluorouracil intravenøst en gang om ugen i 16 uger uden nogen virkning på forekomsten af lungeadenomer. På grundlag af de foreliggende data kan der ikke foretages nogen vurdering af fluorouracils carcinogene risiko for mennesker.
Mutagenese
Oncogen transformation af fibroblaster fra museembryo er blevet induceret in vitro af fluorouracil, men forholdet mellem oncogenicitet og mutagenicitet er ikke klart. Fluorouracil har vist sig at være mutagent for flere stammer af Salmonella typhimurium, herunder TA 1535, TA 1537 og TA 1538, og for Saccharomyces cerevisiae, selv om der ikke blev fundet beviser for mutagenicitet med Salmonellatyphimurium-stammerne TA 92, TA 98 og TA 100. Desuden blev der observeret en positiv virkning i den mikrokernetest på knoglemarvsceller fra musen, og fluorouracil i meget høje koncentrationer fremkaldte kromosombrud i hamsterfibroblaster in vitro.
Forringelse af fertiliteten
Fluorouracil er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt på dyr til at muliggøre en vurdering af dets virkninger på fertiliteten og den generelle reproduktionsevne. Det er imidlertid blevet påvist, at doser på 125 eller 250 mg/kg, indgivet intraperitonealt, inducerer kromosomale aberrationer og ændringer i kromosomal organisering af spermatogonier hos rotter. Spermatogonial differentiering blev også hæmmet af fluorouracil, hvilket resulterede i forbigående infertilitet. I undersøgelser med en musestamme, der er følsom over for induktion af abnormiteter i sædcellerne efter eksponering for en række kemiske mutagener og carcinogener, gav fluorouracil imidlertid ikke anledning til abnormiteter ved orale doser på op til 80 mg/kg/dag. Hos hunrotter reducerede fluorouracil, der blev indgivet intraperitonealt i ugentlige doser på 25 eller 50 mg/kg i 3 uger i de præ-ovulatoriske faser af oogenesen, signifikant forekomsten af fertile parringer, forsinkede udviklingen af præ- og postimplantationsembryoner, øgede forekomsten af præimplantationsdødelighed og fremkaldte kromosomale anomalier i disse embryoner. I en begrænset undersøgelse på kaniner havde en enkelt dosis på 25 mg/kgs fluorouracil eller 5 daglige doser på 5 mg/kg ingen virkning på ægløsning, syntes ikke at påvirke implantationen og havde kun en begrænset virkning med hensyn til at forårsage zygotdestruktion. Forbindelser som fluorouracil, der griber ind i DNA-, RNA- og proteinsyntesen, kan forventes at have en negativ virkning på gametogenese.
Graviditet
Graviditetskategori D.
Se ADVARSEL.
Nonteratogene virkninger
Fluorouracil er ikke blevet undersøgt hos dyr med hensyn til dets virkninger på den peri- og postnatale udvikling.Det er imidlertid vist, at fluorouracil krydser placenta og kommer ind i fostercirkulationen hos rotter.Administration af fluorouracil har resulteret i øgede resorptioner og embryoletalitet hos rotter. Hos aber resulterede maternelle doser på over 40 mg/kg i abort af alle embryoner, der blev udsat for fluorouracil. Forbindelser, der hæmmer DNA-, RNA- og proteinsyntesen, kan forventes at have negative virkninger på den peri- og postnatale udvikling.
Sygeplejende mødre
Det vides ikke, om fluorouracil udskilles i modermælk. Da fluorouracil hæmmer DNA,RNA- og proteinsyntesen, bør mødre ikke amme, mens de får dette lægemiddel.
Pædiatrisk brug
Sikkerheden og effektiviteten hos børn er ikke blevet fastslået.