Diskussion
Sammenligninger på tværs af 17 amerikanske byer viser, at det første højdepunkt i de overskydende P&I-dødelighedstal under efterårsbølgen af influenzapandemien i 1918 var ≈50% lavere i byer, der implementerede flere NPI’er for at kontrollere sygdomsspredning tidligt i deres epidemier, end i byer, der foretog sådanne interventioner sent eller slet ikke. Dette resultat tyder på, at sådanne interventioner kan være i stand til at reducere sygdomsspredningshastigheden betydeligt, så længe de forbliver i kraft.
Hvis NPI’er blev opretholdt på ubestemt tid, når de først var indført, ville man forvente, at tidlige interventioner ville være forbundet med en reduktion af både den maksimale forekomst (og dermed den maksimale dødsrate) og også af den kumulative forekomst eller den kumulative overdødelighed. De NPI’er, der blev anvendt i 1918, varede imidlertid ikke ubegrænset; de fleste NPI’er i de undersøgte byer synes snarere at være blevet ophævet inden for 2-8 uger, mens mulighederne for genindførelse og overførsel af pandemiviruset strakte sig over mange måneder. Hvis der indføres meget effektive NPI’er tidligt i epidemien, og disse resulterer i en mindre epidemi, vil en stor del af befolkningen fortsat være modtagelig for fornyet spredning af virussen, når interventionerne lempes. Hvis der ikke findes en effektiv metode til på anden måde at fremkalde immunitet i den ikke-inficerede befolkning (dvs. en velafstemt vaccine), vil en sådan epidemi sandsynligvis have to faser, hvor den første fase afbødes af NPI’er, og den anden begynder, efter at NPI’erne er blevet lempet. I vores gennemgang af 17 byer observerede vi, at byer, der indførte NPIs tidligere, havde lavere spidsdødelighedstal i den første bølge og var i større risiko for en stor anden bølge. Disse byer havde også en tendens til at opleve deres anden bølge efter et kortere tidsinterval. Som beskrevet ovenfor oplevede ingen by i vores analyse en anden bølge, mens dens hovedbatteri af NPI’er var på plads, og andenbølger opstod kun efter lempelsen af NPI’erne.
En afbødet to-faseepidemi kan resultere i en kumulativ byrde af sygelighed og dødelighed, der er mindre end den, der observeres ved en enkelt ukontrolleret epidemi, på grund af reduceret epidemisk overskridelse (7⇓-9). Forholdet mellem timingen af midlertidigt opretholdte NPI’er og de endelige resultater vil imidlertid være kompliceret og ikke nødvendigvis monotonisk (10). Da vores mål var at vurdere beviserne for en effekt af NPI’er på transmissionen snarere end at vurdere, om de særlige NPI’er i 1918 blev opretholdt længe nok til at forhindre epidemisk spredning helt og holdent, definerede vi på forhånd peak-dødelighedstal som det vigtigste resultatmål. I overensstemmelse med disse forventninger var forholdet mellem interventionstidspunktet og peak death rates stærkere og statistisk mere overbevisende end forholdet til de samlede dødsrater i 1918. Den vigtigste begrænsning i vores undersøgelse er, at vi anvendte observerede ugentlige overdødelighedsrater som en proxy for ugentlige samfundsmorbiditetsrater, som ikke er tilgængelige for undersøgelsesperioden. Vi mener, at utransformerede overdødelighedsprocenter er den mest pålidelige (og mindst antagelse-belastede) registrering af pandemiens virkninger, men det er vigtigt at bemærke, at case fatality proportions (CFP) i 1918 synes at have varieret mellem befolkninger , sandsynligvis som følge af forskellige niveauer af generel folkesundhed, og det er muligt, at de varierede mellem byer i USA af lignende årsager. Forskellige mønstre for bakteriekolonisering eller andre, uidentificerede faktorer kan også have bidraget til variationen i CFP. Forskelle i CFP mellem byerne kunne indføre en systematisk fejl i vores resultater (fordi de ville føre til højere samlede dødsfald på et givet stadium af epidemien og højere toppe i den samme delmængde af byer). Vores brug af en normaliseret dødstærskel blev udformet for at undgå denne fejl. Hvis vores resultater var artefakter af variation i CFP fra by til by, så burde de fundne associationer blive svagere efter denne normalisering; faktisk var hver af de stærkeste associationer i det mindste sammenligneligt stærk efter normaliseringen (Tabel 2, Normaliseret peak), hvilket tyder på, at variation i CFP ikke skabte de associationer, vi fandt.
Mere generelt er en mulig forklaring på vores resultater, at iboende små epidemier (dvs, epidemier med fladere og mindre samlede dødelighedskurver på grund af variation i CFP eller i andre faktorer, der ikke blev taget i betragtning i vores analyse) kunne synes at være forbundet med tidligere interventioner som en artefakt af, hvordan vi definerede “tidlig”. Hvis dette var tilfældet, skulle selv ineffektive NPI’er, betragtet individuelt, imidlertid korrelere med lavere topdødelighed. Faktisk havde NPI’er, der synes mindre tilbøjelige til at blokere overførslen direkte (f.eks. at gøre influenza til en anmeldelsespligtig sygdom, lukning af dansesale og forbud mod offentlige begravelser), ingen sådan sammenhæng. At flere individuelle indgreb ikke viste sig at være forbundet med lavere spidser tyder på, at denne statistiske artefakt ikke er til stede.
Forrige forfattere har bemærket, at epidemier, der startede senere, havde tendens til at være mildere og har spekuleret i, at dette kan skyldes en dæmpning af det forårsagende virus (3). Selv om virusdæmpning kan forklare ændringer i CFP i løbet af pandemiperioden (som strakte sig til ca. marts 1920), synes denne mekanisme at være en usandsynlig forklaring på den markante variabilitet i resultaterne under efterårsbølgen i 1918 i betragtning af den udprægede overførbarhed af det dødelige virus og de korte intervaller mellem epidemiernes udbrud i forskellige byer. En potentielt mere plausibel forklaring er, at de offentlige sundhedsmyndigheder og politiske myndigheder i de byer, der blev ramt senere, reagerede hurtigere og mere aggressivt, fordi de havde flere ugers varsel om pandemiens alvor. Med forbehold af de forbehold, der er forbundet med en lineær regression i et så lille datasæt, fandt vi, at epidemiens stadium på tidspunktet for interventionerne forudsagde den højeste dødelighed bedre end tidspunktet for epidemiens udbrud. Dette resultat tyder på, at sammenhængen mellem tidlig indgriben og lavere spidsdødelighed i stor udstrækning kan forklares ved, at de senere ramte byer reagerede hurtigere. Lignende resultater blev opnået, når længdegrad blev medtaget i analysen sammen med eller i stedet for tidspunktet for epidemiens udbrud. Selv om vi ikke kender til nogen mekanistisk hypotese, der forbinder længdegrad direkte med epidemiens sværhedsgrad, tyder vores analyse på samme måde på, at længdegrad ikke er en vigtig forstyrrende faktor for vores resultater.
I en beslægtet retning giver analysen af anden toppe troværdighed til den konklusion, at NPI’er var ansvarlige for de observerede lavere første toppe i de byer, der gennemførte NPI’er omgående. Hvis de lavere første toppe kunne tilskrives en anden mekanisme (f.eks. en mindre virulent virus, sæsonbetingede ændringer i transmissionen osv.), er det vanskeligt at forklare, hvorfor disse byer med lavt toppunkt ved lempelsen af NPI’erne havde tendens til at have større anden toppe. På den anden side, hvis NPI’erne begrænsede den første bølge og efterlod flere modtagelige personer i de byer med tidlig indgriben, ville man forvente en mere alvorlig anden bølge i disse byer, sådan som det blev observeret. Alt i alt tager vi disse resultater som bevis for, at NPIs var i stand til at reducere influenzasmitten i 1918, men at deres fordele (som man kunne forvente) var begrænset til den tid, de forblev i kraft.
I følsomhedsanalyser fandt vi, at sammenhængen mellem tidlig intervention og bedre resultater blev styrket, når vi timede interventioner baseret på den kumulative overdødelighed op til 7 eller 10 dage efter interventionen, et forsøg på at tage højde for den forventede forsinkelse fra forekomst af tilfælde (som påvirkes af interventioner) til dødelighed. Denne styrkelse skyldes sandsynligvis til dels, at de forsinkede dødstal bedre afspejler det virkelige stadium af epidemien på interventionstidspunktet. Anvendelsen af en forsinkelse på denne måde giver imidlertid anledning til bekymring med hensyn til omvendt kausalitet. Hvis der anvendes en længere forsinkelse end den korteste tid fra infektion til død (f.eks. medianen i stedet for minimumsperioden til døden), påvirkes antallet af dødsfald før interventionen, som er den uafhængige variabel i vores analyse, af selve interventionen. For at undgå sådanne vanskeligheder har vi i vores primære analyse valgt den enklere og mere konservative fremgangsmåde, hvor vi definerer epidemiens stadium på grundlag af datoen for interventionen uden forsinkelse. Dette valg har den yderligere fordel, at i fremtidige pandemier kan den kumulative overdødelighed på tidspunktet for en intervention i princippet kendes i næsten realtid, mens den forsinkede dødelighed pr. definition ikke kan kendes på tidspunktet for en intervention.
Implikationerne af vores analyse bør fortolkes med forsigtighed. Vores univariate analyser af forholdet mellem individuelle NPI’er og resultater er i overensstemmelse med hypotesen om, at social distancering gennem lukning af bestemte institutioner (skoler, kirker og teatre) førte til reduceret smitte, men lighederne i timingen af forskellige NPI’er inden for en given by gør det meget vanskeligt at skelne mellem de relative bidrag fra individuelle interventioner (Fig. 2). På samme måde var det ikke muligt at evaluere virkningerne af NPI’er, der kun blev iværksat i et lille antal byer, eller som generelt først blev gennemført sent i epidemien, hvis de overhovedet blev gennemført, såsom interventioner i forbindelse med massetransport (regler om forbud mod trængsel og indførelse af forskudte åbningstider for at reducere trængslen i massetransporten) eller maskeforordninger. Uanset om disse NPI’er kunne have gjort en forskel i bestemte byer, hvor de blev gennemført tidligt, var en sådan tidlig gennemførelse ikke almindelig nok til at vurdere, om den var forbundet med bedre resultater. En tredje overvejelse er, at de historiske optegnelser ikke er sammenhængende, og det er muligt, at vores kildemateriale ikke indfangede alle de anvendte interventioner eller afspejlede den reelle timing for gennemførelsen af dem, der er identificeret i materialet. Endelig bemærker vi, at kausaliteten kan være kompliceret; de anvendte interventioner kan i sig selv have frembragt de observerede virkninger, eller de kan have virket ved at forme opfattelsen af epidemien og forårsage ændringer i ikke-målte private adfærdsmønstre. På trods af disse forbehold med hensyn til detaljerne i fortolkningen tyder de relationer, der er påvist i vores analyser, stærkt på, at den aggressive gennemførelse af NPI’er resulterede i fladere epidemikurver og en tendens til bedre overordnede resultater i efteråret 1918.
I det omfang, at disse resultater giver beviser for, at flere NPI’er kan reducere influenzasmitte og afbøde virkningerne af en pandemi, bør de informere de nuværende bestræbelser i forbindelse med pandemisk beredskab. Især understreger vores resultater behovet for hurtig handling fra de offentlige sundhedsmyndigheders side. Den stærkeste sammenhæng mellem de højeste dødsrater og timingen af NPI’er blev observeret for det antal interventioner, der blev iværksat, før CEPID oversteg 20/100 000. Hvis vi antager en CFP på 2 %, svarer dette omtrent til interventioner, der blev iværksat, før der var sket dødsfald forårsaget af infektioner hos 1 % af befolkningen i en given by. I betragtning af pandemiens væksthastighed og tidsrummet mellem infektion og død ville måske 3-6% af befolkningen være blevet smittet på dette tidspunkt. Dette resultat understreger behovet for meget hurtige indgreb for at dæmme op for spredningen af sygdommen. Samfund, der forbereder sig aggressivt på at gennemføre lagdelte NPI’er, vil sandsynligvis opnå bedre resultater end samfund, der indfører sådanne interventioner reaktivt, og de kan være bedre i stand til at håndtere de forstyrrelser, der forårsages af de mere stringente interventioner, såsom skolelukning.
Endeligt er et vigtigt praktisk spørgsmål, der kræver yderligere undersøgelser, spørgsmålet om, hvornår sådanne interventioner kan lempes. Implikationen af de mønstre, der er observeret i forbindelse med tidspunktet for og omfanget af anden bølge i 1918, synes imidlertid at være klar. I mangel af en effektiv vaccine er byer, der anvender NPI’er til at afbøde virkningerne af en pandemi, fortsat sårbare. I praksis betyder dette, indtil kapaciteten til produktion af nødvacciner øges, at i tilfælde af en alvorlig pandemi vil byerne sandsynligvis være nødt til at opretholde NPIs i længere tid end de 2-8 uger, som var normen i 1918.