Stressulceration kan opstå efter traumer, kirurgi, organsvigt, sepsis eller termisk skade.2 Årsagerne til stressulcerationer synes at være multifaktorielle.3 Hypersekretion af syre er almindelig hos patienter efter hoved- og termiske skader.1 Desuden kan normale beskyttelsesmekanismer ændres under stressende hændelser, hvilket medfører en reduktion i slimhindernes blodgennemstrømning, som kan bidrage til ulcedannelse. Derfor kan syreundertrykkende behandling spille en vigtig rolle i forebyggelsen af GI-stressulcera hos visse indlagte patienter.
Syreundertrykkende midlerSyreundertrykkende midler virker enten ved at reducere mavesyren eller ved at beskytte maveslimhinden. Antacider er baser, der indeholder aluminium, magnesium eller calcium, som midlertidigt kan neutralisere mavesyren. Disse midler er normalt indiceret til mindre symptomer på halsbrand og syrerelateret fordøjelsesbesvær. De vigtigste bivirkninger af antacida omfatter diarré for magnesiumholdige forbindelser og forstoppelse for aluminiums- og calciumholdige midler.
Sucralfat er et polysaccharid, der danner komplekser med aluminium for at forhindre kemisk induceret slimhindebeskadigelse og helbrede mavesår. Sucralfat ændrer ikke mavens syreudskillelse; det stimulerer snarere dannelsen af granulationsvæv og afgiver vækstfaktorer til det skadede væv. Aluminumtoksicitet bør overvåges ved brug af sucralfat.
Brug af misoprostol er blevet godkendt til forebyggelse af ikke-steroide antiinflammatorisk inducerede mavesår. Misoprostol er en prostaglandinanalog, der selektivt hæmmer syresekretion samt forbedrer slimhindernes forsvarsmekanismer. Brugen er kontraindiceret hos kvinder i fødedygtig alder, da det kan føre til spontan abort.4
H2RA’er reducerer syresekretionen ved at blokere histaminreceptorerne på parietalcellerne. I øjeblikket er der 4 H2RA’er til rådighed i USA (tabel 1). H2RA’er anvendes primært til behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) og mavesårssygdom (PUD).5
PPI’er (tabel 2) er mere potente syredæmpende midler og anvendes oftest til behandling af PUD, GERD og fordøjelsesbesvær. Disse midler giver en næsten fuldstændig blokering af syreudskillelsen ved at hæmme hydrogen-kalium ATPase-pumpen på parietalcellen. Alle PPI’er er svage baser, der koncentrerer sig i de sure dele af parietalcellen. PPI’erne aktiveres derefter af syren og danner efterfølgende en reaktiv sulfhydrylgruppe. Denne gruppe binder sig til cysteindelen på hydrogen-kalium ATPase-pumpen og inaktiverer enzymet.
Da PPI’er er afhængige af et surt miljø for at blive aktiveret, vil den samtidige brug af H2RA’er teoretisk set mindske deres effektivitet.6 Normalt er alle syreundertrykkende midler bemærkelsesværdigt sikre lægemidler og normalt godt tolereret.
Retningslinjer for profylakseDe mest aktuelle retningslinjer for brug af syreundertrykkende midler til profylakse af stressulcus blev offentliggjort af American Society of Health-System Pharmacists i 1999.2 Ifølge disse retningslinjer understøtter stærk evidens profylaktisk behandling hos patienter, der kræver mekanisk ventilation i >48 timer eller hos patienter med koagulopati (internationalt normaliseret forhold >1,5, partiel tromboplastintid >2 gange normalt eller trombocytantal <50.000). Meta-analyser fra randomiserede kontrollerede forsøg har vist, at patienter, der kræver mekanisk ventilation, har en 15 gange øget risiko for GI-blødning, og patienter med koagulopati har en 4 gange øget risiko for blødning sammenlignet med andre patienter.7
Profylakse anbefales til patienter med en historie med GI-ulcus eller tidligere blødning inden for 1 år efter indlæggelsen. Desuden anfører ekspertudtalelsen fra panelet, at profylakse er indiceret hos patienter med mindst 2 af følgende risikofaktorer: sepsis, ophold på intensivafdeling (ICU) på >1 uge, okkult blødning af ≥6 dages varighed og brug af højdosis kortikosteroider (>250 mg/dag hydrokortison eller tilsvarende). Profylakse anbefales ikke til almene og kirurgiske voksne patienter i ikke-ICU-miljøer med <2 af disse risikofaktorer. Bemærk, at retningslinjerne vurderede profylakse for stressulcus med antacida, H2RA’er og sucralfat og ikke omfattede PPI’er.
Trods disse specifikke retningslinjer er syreundertrykkende midler blevet overanvendt til profylakse for stressulcus hos patienter, der ikke er indlagt på en intensivafdeling. En gennemgang, der vurderede prævalensen af syreundertrykkende behandling på University of Michigan, blev udført af Pham et al.8 Forskerne fandt, at 29 % af patienterne var i syreundertrykkende behandling før indlæggelsen. Når de blev indlagt på den almenmedicinske afdeling for ikke-kritisk pleje, steg dette tal til 71 %. En retrospektiv gennemgang af journalerne viste, at 69 % til 89 % af behandlingen blev anset for uhensigtsmæssig i henhold til de etablerede indikationer.
Nardino et al. fandt lignende resultater hos 226 patienter, der blev indlagt på den almenmedicinske afdeling på Hospital of Saint Raphael i New Haven, Connecticut.9 Forskerne rapporterede, at 65 % af den syreundertrykkende behandling blev anset for uhensigtsmæssig i henhold til en konsensusvurdering. Af disse patienter blev 55 % udskrevet med fortsat behandling.
Zink et al vurderede den langsigtede brug af syreundertrykkende behandling, der var startet uhensigtsmæssigt på William Beaumont Hospital i Detroit, Michigan.10 Af de 324 patienter, der blev indlagt på den almenmedicinske afdeling, fik 60 % syreundertrykkelse uden en passende indikation. Den hyppigste årsag til ordination af behandlingen var “GI-profylakse hos lavrisikopatienter”. Andre årsager var bl.a. pancreatitis og steroidbrug. Omkring 34 % af disse patienter med uhensigtsmæssig syreundertrykkelse blev udskrevet med den syreundertrykkende medicin. En opfølgning viste, at 80 % af disse patienter fortsatte med medicinen 3 måneder efter udskrivelsen, og 50 % af patienterne var stadig i syreundertrykkende behandling 6 måneder efter udskrivelsen.
En mulig årsag til den uhensigtsmæssige brug af syreundertrykkende midler kan være den generelle accept af, at disse lægemidler har en lav bivirkningsfrekvens.11 Selv om dette kan være sandt i de fleste tilfælde, er der rapporteret, at ændring af syreindholdet i tarmen kan øge risikoen for Clostridium difficile-kolitis under indlæggelse.12
Laheij et al rapporterede, at syreundertrykkelse kunne øge risikoen for samfundserhvervet lungebetændelse.13 Der er rapporteret om tilfælde af vitamin B12-mangel og en øget risiko for hoftebrud ved langvarig brug af PPI.14 Den uhensigtsmæssige brug af syreundertrykkende midler har også lagt en unødvendig byrde på sundhedsvæsenets omkostninger. De anslåede omkostninger ved et PPI var $102 pr. måned; H2RA’er kostede i gennemsnit $25 pr. måned for generiske former og $87 pr. måned for et mærkevarepræparat.9
De økonomiske omkostninger ved uhensigtsmæssig profylakse mod stressulcus blev gennemgået af Heidelbaugh og Inadomi.11 Af de 1769 patienter, der blev gennemgået, fik 22% ordineret profylakse uden en passende indikation, hvor mere end halvdelen (54%) af disse patienter blev udskrevet med en recept. De anslåede omkostninger ved uhensigtsmæssig syreundertrykkende behandling fra denne kohorte var 111.000 dollars om året.
Formulære overvejelserUdarbejdelsen af institutionsspecifikke retningslinjer for syreundertrykkende behandling kan reducere omkostninger og potentielle bivirkninger for sundhedssystemerne. Stresssårprofylakse med syreundertrykkende midler bør forbeholdes patienter, der er på intensivafdelingen, eller som bærer ≥2 store risikofaktorer for GI-blødning.
Uddannelse af behandlere gennem inservice-uddannelsesmøder har vist sig at være gavnlig. En undersøgelse udført af Liberman og Whelan på University of Chicago Hospitals viste, at en 1 times uddannelsesintervention med huspersonalet sænkede andelen af uhensigtsmæssig stressulcusprofylakse fra 59 % til 29 % efter 1 måned.15 Sundhedssystemer med computerordreindtastning kan også intervenere effektivt gennem pop-up påmindelser.16 Endelig kan apoteks- og terapeutiske udvalg udvikle en protokol for terapeutisk udveksling mellem H2RA’er og PPI’er. Den generelle kliniske ækvivalens mellem disse midler gør det muligt kun at sætte ét middel fra hver klasse på en formular. Dette ville primært gavne anskaffelsesomkostningerne uden at kompromittere lægemiddelbehandlingen.17
Faktorer, der skal overvejes, før et H2RA eller PPI tilføjes til et sundhedssystems formular, ville omfatte sammenligning af farmakokinetik, farmakodynamik, tilgængelige doseringsformer og administrationsveje, sikkerhed og omkostninger for hvert enkelt middel. Desuden bør der tages hensyn til omkostningerne ved fremstilling og administration af produktet. De fleste patienter på intensivafdelingen kan ikke tage oral medicin; derfor skal der også være en IV-formulering af hvert H2RA- og PPI-præparat til rådighed på formularen. Varigheden af behandlingen og overgangen fra IV- til orale eller enterale formuleringer bør også overvejes af udvalget og indarbejdes i institutionelle retningslinjer.
1. Navab F, Steingrub J. Stressulcus: Er det nødvendigt med rutinemæssig profylakse? Am J Gastroenterol. 1995;90(50):708-712.
2. American Society of Health-System Pharmacists Commission on Therapeutics. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis (ASHP terapeutiske retningslinjer for profylakse af stressulcer). Am J Health-Syst Pharm. 1999;56(4):347-379.
3. Cho CH, Koo MWL, Garg GP, Ogle CW. Stressinduceret mavesår: dets ætiologi og kliniske konsekvenser. Scand J Gastroenterol. 1992;27(4):257-262.
4. Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Forebyggelse af NSAID-induceret mavesår med misoprostol: multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Lancet. 1988;2(8623):1277-1280.
5. Soll AH. Farmakologi af antiulcermedicin. www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~9BBB3xpx_sid9. Tilgået den 1. april 2008.
6. Wolfe MM. Oversigt over og sammenligning af protonpumpehæmmere til behandling af syrerelaterede lidelser. www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~x/44UsYRYQJzHr. Tilgået den 1. april 2008.
7. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Risikofaktorer for gastrointestinale blødninger hos kritisk syge patienter. N Engl J Med. 1994;330(6):377-381.
8. Pham CQ, Randolph ER, Bostwick TR, Knauf KS. Anvendelse af syreundertrykkende behandling på en intern medicinsk afdeling for indlagte patienter. Ann Pharmacother. 2006;40(7-8):1261-1266.
9. Nardino FJ, Vender RJ, Herbert PN. Overforbrug af syreundertrykkende behandling hos indlagte patienter. Am J Gastroenterol .2000;95(11):3118-3122.
10. Zink DA, Pohlman M, Barnes M, Barnes M, Cannon ME. Langtidsbrug af syreundertrykkelse startet uhensigtsmæssigt under indlæggelse. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(10):1203-1209.
11. Heidelbaugh JJ, Inadomi JM. Omfanget og de økonomiske konsekvenser af uhensigtsmæssig brug af profylakse mod stressulcus hos indlagte patienter, der ikke er indlagt på intensivafdelingen. Am J Gastroenterol. 2006;101(10):2200-2205.
12. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-controlled studies. CMAJ. 2004;171(1):33-38.
13. Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, Dieleman J, Sticker BH, Jansen JB. Risiko for samfundserhvervet lungebetændelse og brug af mavesyreundertrykkende lægemidler. JAMA. 2004;294(16):1955-1960.
14. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Overanvendelse af protonpumpehæmmere: En gennemgang af omkostningseffektivitet og risiko. Am J Gastroenterol. 2009(Suppl 2);104:S27-S32.
15. Liberman JD, Whelan CT. Reduktion af uhensigtsmæssig brug af stressulcerprofylakse blandt internmedicinske kandidater. En praksisbaseret uddannelsesintervention. J Gen Intern Med. 2006;21(5):498-500.
16. Gardner TB, Robertson DJ. Stressulcerprofylakse hos ikke-kritisk syge patienter: mindre kan være mere. Am J Gastroenterol. 2006;101(10):2206-2208.
17. Devlin JW. Protonpumpehæmmere til syreundertrykkelse på intensivafdelingen: overvejelser vedrørende formularen. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(10 Suppl 2):S24-S30.