- Introduktion
- MS/DBB Kolinerge neuronaktivitet og acetylcholinfrigivelse i hippocampal CA1
- Virkninger af muscarinreceptoraktivering på hippocampale CA1-hæmmende interneuroner
- Aktivering af muscarinreceptorer i hippocampale CA1-interneuroner efter acetylcholinfrigivelse
- Virkninger af nikotinreceptoraktivering på hippocampale CA1-interneuroner
- Aktivering af nikotiniske receptorer i hippocampale CA1-interneuroner efter acetylcholinfrigivelse
- Virkninger af acetylcholinfrigivelse på Hippocampal CA1-netværksfunktion fra perspektivet af interneuronmembranpotentialet
- Interessekonflikterklæring
- Anerkendelse
Introduktion
Acetylcholin frigives i hele pattedyrs centralnervesystem (CNS), hvor det påvirker den globale hjernefunktion ved at påvirke søvn-væk-cyklusser, opmærksomhed og hukommelsesdannelse. Et område af hjernen, der er stærkt innerveret af kolinerge afferenter fra det mediale septum og det diagonale bånd af Broca-komplekset (MS/DBB), er hippocampus (Dutar et al., 1995). Funktionelt er det blevet foreslået, at acetylcholinfrigivelse i hippocampus hjælper med dannelse eller genfinding af erindringer afhængigt af den ekstracellulære koncentration af acetylcholin (Power et al., 2003; Hasselmo og Giocomo, 2006; Kenney og Gould, 2008; Deiana et al., 2011; Hasselmo og Sarter, 2011; Easton et al., 2012; Blake et al., 2014). Den mekanisme, hvormed MS/DBB-kolinergiske terminaler påvirker hippocampal netværksfunktion, er gennem aktivering af både muscariniske og nikotiniske receptorer placeret på dendritter, cellekroppe og axonterminaler af pyramidale neuroner og inhiberende interneuroner samt på astrocytter (Cobb og Davies, 2005; Teles-Grilo Ruivo og Mellor, 2013). Selv om acetylcholin påvirker flere steder på flere forskellige celletyper, stammer en del af dets indflydelse sandsynligvis fra dets virkninger på interneuronfunktionen.
Inhibitoriske interneuroner spiller en afgørende rolle i informationsbehandlingen i hippocampus. Interneuroner er meget forskellige i anatomisk struktur og formodet funktion (Freund og Buzsaki, 1996; Klausberger og Somogyi, 2008). Afhængigt af interneuronsubtypen og hvor den innerverer pyramidecellen, kan et individuelt interneuron fuldstændig blokere aktiviteten i en dendrit, ændre aktionspotentialets affyringsfase ved soma eller helt forhindre aktionspotentialets affyring ved pyramidecellens krop (Miles et al., 1996; Larkum et al., 1999). På netværksniveau bidrager interneuroner til generering af synkron aktivitet blandt populationer af hovedneuroner ved en række adfærdsmæssigt relevante frekvenser (Buzsaki, 2002; Buzsaki og Wang, 2012). I betragtning af den betydelige indflydelse, som individuelle interneuroner har på neuronale netværksfunktioner, er det sandsynligt, at en betydelig del af acetylcholins indflydelse på hippocampal aktivitet opstår gennem interneuronmodulation. Selv om kolinerge receptorer har vist sig at påvirke hæmmende præsynaptiske terminaler (Behrends og Ten Bruggencate, 1993; Tang et al., 2011) og interneuron excitabilitet (McQuiston og Madison, 1999b; Griguoli et al., 2009; Cea-Del Rio et al, 2010, 2011), vil denne minireview begrænse sit fokus til nyere undersøgelser, der har undersøgt effekten af acetylcholinfrigivelse på ændringer i interneuronmembranpotentialet, specifikt i hippocampal CA1.
MS/DBB Kolinerge neuronaktivitet og acetylcholinfrigivelse i hippocampal CA1
Den virkning, som acetylcholinfrigivelse har i hippocampal CA1, og i hvilket omfang forskellige interneuronsubtyper påvirkes, vil afhænge af den specifikke placering og tæthed af kolinerge axonterminaler samt dets inaktiverende enzym, acetylcholinesterase. Det er især blevet påvist, at både kolinerge fibre og acetylcholinesterase er differentielt fordelt på tværs af lagene i hippocampal CA1. Hos mus blev det vist, at kolinerge fibre var jævnt fordelt bortset fra to bånd med højere tæthed i stratum pyamidale (SP) og ved grænsen mellem stratum radiatum (SR) og stratum lacunosum-moleculare (SLM) (Aznavour et al., 2002). Hos rotte blev der observeret lignende bånd med højere tæthedsgrad i SP og ved grænsen mellem SR og SLM. Sammenlignet med stratum oriens (SO) blev der imidlertid set lavere tætheder i SR og endnu lavere tætheder i SLM (SO > SR > SLM) (Aznavour et al., 2002). Fordelingen af acetylcholinesterase i hippocampal CA1 supplerer den af kolinerge input, med højere tætheder observeret mellem SP og SO samt et andet peak i SLM nær grænsen til SR (Storm-Mathisen, 1970). I overensstemmelse med disse anatomiske data har målinger af øget acetylcholinfrigivelse under theta-rytmer vist, at acetylcholinkoncentrationerne var højest nær stratum pyramidale (Zhang et al., 2010). Denne differentielle fordeling af kolinerge fibre og ekstracellulære acetylcholinniveauer er særlig vigtig, når man tager i betragtning, at ikke alle kolinerge terminaler i hippocampus synes at overføre acetylcholin synaptisk. I både hippocampus og neocortex blev 85-93% af kolinerge axonterminaler anslået til ikke at have nogen postsynaptisk specialisering, og derfor blev det foreslået, at størstedelen af de kolinerge terminaler transmitterer acetylcholin ved volumen eller ikke-synaptisk transmission (Umbriaco et al., 1994, 1995). Andre grupper har imidlertid anslået, at størstedelen af de kolinerge terminaler (66-67%) i neocortexet laver klassiske synaptiske forbindelser (Smiley et al., 1997; Turrini et al., 2001). Uanset denne uoverensstemmelse synes en betydelig del af terminalerne at frigive acetylcholin i det ekstracellulære rum på en parakrinlignende måde. Dette kræver, at terminalt frigivet acetylcholin skal diffundere betydelige afstande forbi acetylcholinesterase for at binde sig til receptorer på postsynaptiske elementer. Således kan regioner eller lag med gunstige tætheder af kolinerge terminaler (højere) og/eller acetylcholinesterase (lavere) resultere i større ekstracellulære koncentrationer af acetylcholin, som kan være mere effektive til at overføre acetylcholin gennem volumenoverførsel. Desuden er det muligt, at der er en undergruppe af terminaler, som er mere aktive, har en større sandsynlighed for frigivelse eller kan frigive mere neurotransmitter. Disse terminaler kan være mere effektive til at formidle volumenoverførsel og påvirke nærliggende inhiberende interneuroner.
Acetylcholinfrigivelse fra kolinerge terminaler vil afhænge af aktiviteten af de kolinerge neuroner i MS/DBB. Affyringsmønstrene for kolinerge neuroner i MS/DBB, der er rapporteret i litteraturen, har imidlertid vist en vis variabilitet (Barrenechea et al., 1995; Brazhnik og Fox, 1997, 1999; Simon et al., 2006). Et lille antal anatomisk identificerede MS/DBB-kolinergiske neuroner, der er optaget i vågne fastholdte gnavere, er blevet rapporteret til at have lave uregelmæssige fyringsfrekvenser (<2 Hz) (Simon et al., 2006). I modsætning hertil er anatomisk uidentificerede neuroner med aktionspotentielle bølgeformer, der er i overensstemmelse med MS/DBB-kolinergiske neuroner, blevet rapporteret til at fyre med hastigheder på op til 30 Hz (Brazhnik og Fox, 1999). Det er således fortsat uklart, hvilke hastigheder der bedst beskriver affyringsmønstrene for kolinerge neuroner i MS/DBB, eller om de falder inden for et bredt kontinuum. Ikke desto mindre kunne potentielle forskelle i fyringsfrekvensen eller varigheden af aktivitet af kolinerge neuroner have varierende virkninger på forskellige interneuronsubtyper gennem lokale forskelle i acetylcholinkoncentrationer.
Virkninger af muscarinreceptoraktivering på hippocampale CA1-hæmmende interneuroner
Forstyrrelse af MS/DBB-kolinerge funktion ved systemisk blokade af muscarinreceptorer eller direkte injektion af muscarinreceptorantagonister i hippocampus kan forringe hukommelsen og kodning af rumlig information (Blokland et al, 1992; Atri et al., 2004; Hasselmo, 2006). En potentiel rolle for hæmmende interneuroner i muskarinreceptormodulation af hippocampal funktion blev oprindeligt baseret på observationer af, at den eksogene anvendelse af kolinerge agonister resulterede i en stigning i spontane hæmmende postsynaptiske strømme (sIPSC’er) i CA1-pyramidale neuroner (Pitler og Alger, 1992). Disse data antydede indirekte, at en undergruppe af inhiberende interneuroner kan blive depolariseret af muscarinreceptoraktivering og blev efterfølgende bekræftet ved direkte optagelser (Parra et al., 1998; McQuiston og Madison, 1999a). Det var imidlertid ikke alle interneuroner, der reagerede på muscarinreceptoraktivering ved at depolarisere. Nogle interneuroner blev hyperpolariseret eller udviste bifasiske reaktioner, og nogle reagerede ikke på eksogen anvendelse af muscarinisk agonist (Parra et al., 1998; McQuiston og Madison, 1999a). Desuden kunne hver muscarinisk responstype ikke korreleres med en morfologisk subtype af interneuron. Disse resultater blev yderligere kompliceret af den observation, at muscarinreceptorer kan hæmme frigivelsen af GABA fra en undergruppe af perisomatiske inhiberende interneuroner (Behrends og Ten Bruggencate, 1993; Fukudome et al., 2004; Szabo et al., 2010) og muscarinreceptoraktivering kan øge interneuron excitabilitet gennem generering af efterdepolarisationer (McQuiston og Madison, 1999b; Lawrence et al., 2006). Således er den virkning, som acetylcholinfrigivelse har på interneuronpopulationen, kompleks og resulterer i rekruttering af nogle interneuroner, mens andre hæmmes.
Aktivering af muscarinreceptorer i hippocampale CA1-interneuroner efter acetylcholinfrigivelse
Selv om kolinerge muscariniske synaptiske responser først blev målt i CA1-pyramidale neuroner i 1983 (Cole og Nicoll, 1983), var det først i 2006, at muscariniske responser på elektrisk fremkaldt acetylcholinfrigivelse blev målt i hippocampale CA1-hæmmende interneuroner (Widmer et al, 2006). Denne undersøgelse viste, at terminalt frigivet acetylcholin havde divergerende virkninger på forskellige interneuronsubtyper. Interneuroner kunne reagere ved at depolarisere, hyperpolarisere eller med bifasiske reaktioner. Samlet set producerede størstedelen af de reagerende interneuroner depolariseringer (64 %), mens hyperpolariseringer sjældent blev observeret (13 %) (Widmer et al., 2006). Desuden kunne de forskellige elektrisk fremkaldte muscariniske responstyper i lighed med tidligere undersøgelser, der anvendte eksogen anvendelse af muscariniske agonister (Parra et al., 1998; McQuiston og Madison, 1999a), ikke korreleres med specifikke anatomiske interneuron-subtyper (Widmer et al., 2006). Disse resultater er for nylig blevet bekræftet af optogenetiske undersøgelser ved hjælp af fremkaldt frigivelse som reaktion på lysaktivering (Nagode et al., 2011; Bell et al., 2013). I en af disse optogenetiske undersøgelser var interneuroner, der reagerede med bifasiske (25%), hyperpolariserende (35%) og depolariserende (40%) muscariniske responser, imidlertid mere ligeligt fordelt blandt de forskellige responstyper (Bell et al., 2013). Det er vigtigt, at optogenetisk frigivet acetylcholin overvejende producerede muscariniske responser (80%) vs. nikotiniske responser (17%). De resterende 3% af de reagerende interneuroner havde både muscariniske og nikotiniske responser. Desuden blev de muskariniske hyperpolariseringer medieret af aktivering af M4-receptorer, mens depolariseringerne sandsynligvis blev produceret af M3-receptoraktivering (Bell et al., 2013). I lighed med undersøgelserne af elektrisk stimulering kunne muscarinisk responstype ikke korreleres med anatomiske interneuronsubtyper. Det er vigtigt, at begge undersøgelser viste, at perisomatisk projicerende interneuroner (sandsynligvis parvalbumin-eksprimerende kurvceller) kunne reagere på acetylcholinfrigivelse med en hvilken som helst af de tre muscariniske responstyper (Widmer et al., 2006; Bell et al., 2013). I forskellige optogenetiske undersøgelser blev CA1-interneuronmembranpotentialet indirekte vurderet ved at måle sIPSC-frekvensen i CA1-pyramidale neuroner (Nagode et al., 2011, 2014). Optogenetisk frigivet acetylcholin resulterede i en stigning i sIPSC’er med stor amplitude sIPSC’er med frekvenser, der faldt inden for thetabåndbredden (4-12 Hz) (Nagode et al., 2011) (Nagode et al., 2011). Det er vigtigt, at denne stigning i sIPSC’er kunne hæmmes af endocannabinoider, hvilket tyder på, at de resulterede fra aktivering af cholecystokininin-positive interneuroner (Nagode et al., 2011). Endvidere blev sIPSC’erne ikke påvirket af optogenetisk undertrykkelse af parvalbumin-positive celler, hvilket tyder på, at de ikke stammede fra aktivering af parvalbumin-kurvceller, axo-axoniske, bistratificerede eller oriens-lacunosum-moleculare interneuroner (Nagode et al., 2014). Disse resultater er i overensstemmelse med undersøgelser af synaptisk stimulering, som registrerede fra et interneuron med cholecystokininkurvcellemorfologi, der producerede et bifasisk respons på acetylcholinfrigivelse (Widmer et al., 2006). Derfor vil endogent aktiverede muscarinreceptorer på hippocampale CA1-interneuroner baseret på virkninger på membranpotentialet alene have komplekse virkninger på netværkets funktion (se tabel 1).
Tabel 1. Kolinerge responser varierer i lignende og forskellige anatomiske interneuronsubtyper.
Selv om forskellige muscariniske responstyper blev næsten ensartet observeret i CA1-interneuroner, blev ikke alle responstyper så let fremkaldt af optogenetisk stimulering (Bell et al., 2013). I overensstemmelse med nogle in vivo-optagelser (Brazhnik og Fox, 1999) var acetylcholin frigivet fra MS/DBB-kolinergiske terminaler ved blå lysblink leveret ved 20 Hz i stand til at producere hver responstype i hippocampale CA1-interneuroner (Bell et al., 2013). Antallet af blink påvirker imidlertid sandsynligheden for at observere en bestemt reaktionstype. I hyperpolariserende interneuroner var 10 flashes tilstrækkelige (91% af hyperpolariserende interneuroner) til at observere et respons. I modsætning hertil var 10 blink ikke tilstrækkelige til at frembringe et respons i størstedelen af de depolariserende interneuroner (58 %). På samme måde kunne den depolariserende fase ikke observeres i størstedelen af de bifasiske interneuroner (55 %), når der kun blev afgivet 10 stimuli. Derfor kan muscariniske hyperpolariseringer kræve mindre præsynaptisk MS/DBB-kolinerge aktivitet sammenlignet med depolariserende reaktioner i hippocampale CA1-interneuroner. Det kan være, at undertrykkelse af interneuron excitabilitet vil være den fremherskende effekt som reaktion på lave niveauer af MS/DBB kolinerge aktivitet.
Virkninger af nikotinreceptoraktivering på hippocampale CA1-interneuroner
Aktivering af nikotinreceptorer i hippocampus har en betydelig indvirkning på fysiologisk og patofysiologisk hukommelsesdannelse (Levin, 2002; Levin et al., 2002, 2009; Buccafusco et al., 2005; Davis og Gould, 2006, 2009; Nott og Levin, 2006; Davis et al., 2007). Af de 11 forskellige nikotinreceptorunderenheder, der findes i pattedyrs CNS, er det rapporteret, at 9 er blevet udtrykt i hippocampale CA1-neuroner (Sudweeks og Yakel, 2000). Ved hjælp af exogen anvendelse af nicotiniske agonister blev der fundet funktionelle nicotiniske receptorer, der indeholder α7 (Alkondon et al., 1997; Jones og Yakel, 1997; Frazier et al, 1998b; McQuiston og Madison, 1999c), α4β2 (McQuiston og Madison, 1999c; Sudweeks og Yakel, 2000) eller α2-underenheder (McQuiston og Madison, 1999c; Sudweeks og Yakel, 2000; Jia et al., 2009) er blevet observeret i hippocampale CA1-interneuroner. Selv om hippocampale interneuroner syntes at udtrykke en forskelligartet samling af nikotinreceptorsubtyper, blev α7-receptorer hyppigere observeret og gav større responser (McQuiston og Madison, 1999c; Sudweeks og Yakel, 2000). Faktisk er α7 nikotiniske receptorer i hippocampus blevet forbundet med hukommelsesdannelse (Levin, 2002; Levin et al., 2002; Nott og Levin, 2006), og deres dysfunktion kan spille en rolle i nogle former for skizofreni (Freedman et al., 1994; Leonard et al., 1996; Adler et al., 1998). På trods af deres lavere ekspressionsniveauer er det imidlertid blevet rapporteret, at de α4β2-holdige nikotinreceptorer spiller en betydelig rolle i hukommelsesdannelse (Davis og Gould, 2006; Davis et al., 2007) og i hippocampalafhængig nikotinafhængighed (Perry et al, 1999; Davis og Gould, 2009). α4β2-holdige receptorer er også blevet korreleret med kognitive underskud, der er forbundet med aldring og Alzheimers sygdom (Kellar et al., 1987; Wu et al., 2004; Gahring et al., 2005). For fuldt ud at forstå den rolle, som forskellige nikotiniske underenheder spiller i hippocampus, er man begyndt at undersøge effekten af endogent frigivet acetylcholin på individuelle hippocampusceller og det hippocampale netværk.
Aktivering af nikotiniske receptorer i hippocampale CA1-interneuroner efter acetylcholinfrigivelse
Acetylcholinfrigivelse fra MS/DBB-kolinerge terminaler i hippocampal CA1 er blevet påvist at aktivere nikotiniske receptorer på interneuroner (Alkondon et al., 1998; Frazier et al., 1998a; Stone, 2007). Nicotiniske excitatoriske postsynaptiske strømme (EPSC’er) blev først observeret ved hjælp af elektrisk stimulering og helcelle patch clamping i akutte rottehjerneskiver. Disse nikotiniske EPSC’er havde hurtig kinetik og blev blokeret af α7 nikotiniske receptorantagonister (Alkondon et al., 1998; Frazier et al., 1998a), hvilket er i overensstemmelse med undersøgelser, der anvendte nikotiniske receptoragonister direkte på interneuroncellelegemer (Alkondon et al., 1997; Jones og Yakel, 1997; Frazier et al., 1998b; McQuiston og Madison, 1999c). Nyere optogenetiske undersøgelser i skiver af musehjerner var imidlertid ikke i stand til at reproducere disse tidligere observationer (Bell et al., 2011). I stedet aktiverede optogenetisk frigivet acetylcholin primært nikotiniske receptorer, der indeholdt α4β2-underenheder. Desuden var α4β2-responserne for det meste subthreshold og havde en meget langsom kinetik. Disse data tydede på, at acetylcholin diffunderede en betydelig afstand før binding til de α4β2-holdige nikotiniske receptorer (McQuiston og Madison, 1999c; Bennett et al., 2012), hvilket var i overensstemmelse med volumen eller ikke-synaptisk transmission (Vizi et al., 2010). Selv om disse små nikotiniske responser kunne tidsmæssigt summere, blev deres evne til at excitere interneuroner begrænset gennem muscarinisk præsynaptisk hæmning. Fordi de nikotiniske responser for det meste var subthreshold, kan nikotinisk transmission på CA1-interneuroner være primært modulatorisk i naturen. De optogenetiske undersøgelser undersøgte også de nikotiniske reaktioner ved hjælp af spændingsfølsomme farvestoffer (VSD) billeddannelse. De nikotiniske VSD-signaler blev fuldstændig blokeret af α4β2-receptorantagonisten DHβE og viste sig at være betydeligt større i den distale dendritiske region af CA1-pyramidale neuroner, som overlapper med input fra den entorhinale cortex og nucleus reuniens i thalamus (Bell et al., 2011). Det er vigtigt, fordi VSD farvelægger alle elementer af vævet, tyder VSD-dataene på, at α4β2-holdige nikotinreceptorer er den mest udbredte receptor, der medierer depolariserende nikotinreaktioner i musens hippocampale CA1. Især kunne nikotiniske responser frembringes af et enkelt lysglimt (Bell et al, 2011), hvilket tyder på, at acetylcholinfrigivelse fra MS/DBB-kolinerge terminaler kan hjælpe med at rekruttere interneuroner via nikotinisk receptoraktivering, før de påvirkes af muscarinisk receptoraktivering.
Virkninger af acetylcholinfrigivelse på Hippocampal CA1-netværksfunktion fra perspektivet af interneuronmembranpotentialet
Da CA1 inhiberende interneuronmembranpotentialer kan moduleres differentielt af både muscarinisk og nikotinisk receptoraktivering efter acetylcholinfrigivelse, er den deraf følgende effekt på netværksfunktionen utvivlsomt kompleks. Muskarinreceptoraktivering kan resultere i varierende og modsatrettede virkninger, selv inden for det samme interneuron (se tabel 1). Desværre er vores forståelse af, hvordan de enkelte undertyper af interneuroner kan påvirkes af aktivering af muscarin- eller nikotinreceptorer, stadig ufuldstændig. Ikke desto mindre varierede antallet af stimuli, der kræves for at frembringe hver type respons, på en konsekvent måde. Nicotiniske reaktioner blev lettest fremkaldt, hvilket krævede det mindste antal stimuli (Bell et al., 2011), mens depolariserende muscariniske reaktioner var vanskeligst at frembringe, hvilket krævede det største antal stimuli (Bell et al., 2013). Derfor kan det antages, at lave niveauer af MS/DBB-kolinergisk neuronaktivitet og lavere koncentrationer af ekstracellulær acetylcholin favoriserer aktivering af nikotiniske receptorer eller en muscarinisk hyperpolarisering i specifikke undergrupper af CA1-interneuroner.
Da muskarinisk hyperpolarisering af CA1-interneuroner kræver mindre presynaptisk kolinerge aktivitet, kan disinhibering (indirekte aktivering) af hippocampale CA1-pyramidale celler være begunstiget under lave niveauer af MS/DBB-kolinerge aktivitet (figur 1B). Hvis man desuden postulerer, at nikotiniske reaktioner fortrinsvis påvirker interneuroner, der selektivt hæmmer andre interneuroner (interneuronselektivt eller IS), kan aktivering af nikotiniske receptorer også resultere i disinhibering af CA1-pyramidale neuroner (figur 1A). Sammen ville lave niveauer af MS/DBB-kolinerge aktivitet begunstige en nettoafhibering af hippocampal CA1, hvilket ville muliggøre en højere sandsynlighed for output fra CA1-pyramidale neuroner. Øget output fra CA1 kan resultere i en lettelse af tilbagekaldelse og hukommelseskonsolidering i andre områder af CNS, som det menes at ske under langsom bølgesøvn (Gais og Born, 2004; Hasselmo og McGaughy, 2004). I modsætning hertil vil højere niveauer af MS/DBB-kolinergisk neuronaktivitet koblet til højere ekstracellulære koncentrationer af acetylcholin efterfølgende rekruttere forskellige undergrupper af interneuroner, der reagerer via muscariniske depolariseringer. Nogle af disse depolariserende interneuroner kan pålægge rytmisk hæmning af CA1-pyramidale neuroner ved theta-frekvenser (Nagode et al., 2011, 2014), en netværksrytme, der observeres under højere niveauer af acetylcholinfrigivelse (Zhang et al., 2010). Dette ville resultere i hæmning af hippocampal CA1 pyramidal neuronoutput (delvist rytmisk), samtidig med at synaptisk integration inden for hippocampal CA1 pyramidalcelle dendritter gennem kolinerge virkninger på glutamatergiske receptorer og dendritisk funktion (Figur 1C) (Tsubokawa og Ross, 1997; Tsubokawa, 2000; Fernandez De Sevilla og Buno, 2010; Giessel og Sabatini, 2010). Faktisk er en sådan dynamisk rolle for acetylcholinkoncentrationer i læring og hukommelsesdannelse tidligere blevet foreslået (Hasselmo, 2006; Hasselmo og Giocomo, 2006; Giocomo og Hasselmo, 2007; Hasselmo og Sarter, 2011). I dette skema tillader lavere acetylcholinkoncentrationer intrahippocampale (Schaffer collaterals) synaptiske interaktioner at dominere og dermed øge hippocampal CA1 output og hukommelseshentning, mens højere acetylcholinkoncentrationer favoriserer behandling af input fra uden for hippocampus, hvilket muliggør den forbigående dannelse af hukommelse i hippocampal CA1. Derfor kan den kombinerede virkning af acetylcholinfrigivelse på glutamatergiske input og interneuronfunktion spille vigtige roller i afstemningen af hippocampal CA1-netværket til tilbagekaldelse eller til dannelse af nye erindringer.
Figur 1. Hypotese om, at MS/DBB-kolinerge input enten undertrykker eller aktiverer interneuronnetværk i hippocampal CA1 afhængigt af kolinerge neuroners aktivitet. (A) Lave niveauer af MS/DBB-kolinergisk aktivitet aktiverer fortrinsvis undergrupper af interneuroner gennem aktivering af nikotinreceptorer. Vi postulerer, at nikotinisk-drevne interneuroner er interneuronselektive interneuroner (IS, gul-aktivering), der specifikt hæmmer andre interneuroner (blå). En forøgelse af deres aktivitet resulterer i en afhæmning af pyramidale neuroner (P, gul aktivering og øget produktion). (B) Lave niveauer af MS/DBB-kolinergisk aktivitet hyperpolariserer også undergrupper af interneuroner gennem aktivering af muskarinreceptorer (I, blå undertrykkelse), hvilket resulterer i disinhibering af pyramidale neuroner (P, gul aktivering og øget output). (C) Øget kolinerge neuronaktivitet får undergrupper af interneuroner til at blive depolariseret ved aktivering af muscarinreceptorer (I, rød-aktivering og øget synaptisk hæmning), hvilket resulterer i undertrykkelse af pyramidale neuroner (P, blå-undertrykt output).
Interessekonflikterklæring
Forfatteren erklærer, at forskningen blev udført i fravær af kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.
Anerkendelse
Dette arbejde blev støttet af bevillinger fra NIMH/NIH 5R01MH094626 og 1R21MH103695.
Adler, L. E., Olincy, A., Waldo, M., Harris, J. G., Griffith, J., Stevens, K., et al. (1998). Skizofreni, sensorisk gating og nikotiniske receptorer. Schizophr. Bull. 24, 189-202. doi: 10.1093/oxfordjournals.schbul.a033320
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Alkondon, M., Pereira, E. F., og Albuquerque, E. X. (1998). alpha-bungarotoxin- og methyllycaconitin-følsomme nikotinreceptorer medierer hurtig synaptisk transmission i interneuroner i hippocampale skiver fra rotter. Brain Res. 810, 257-263. doi: 10.1016/S0006-8993(98)00880-4
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Alkondon, M., Pereira, E. F., Barbosa, C. T., og Albuquerque, E. X. (1997). Neuronal nikotinisk acetylcholinreceptoraktivering modulerer gamma-aminosmørsyrefrigivelse fra CA1-neuroner i rottehippocampusskiver. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1396-1411.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Atri, A., Sherman, S., Norman, K. A., Kirchhoff, B. A., Nicolas, M. M., Greicius, M. D., et al. (2004). Blokade af centrale kolinerge receptorer forringer ny indlæring og øger proaktiv interferens i en ordparret-associeret hukommelsesopgave. Behav. Neurosci. 118, 223-236. doi: 10.1037/0735-7044.118.1.223
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Aznavour, N., Mechawar, N., og Descarries, L. (2002). Sammenlignende analyse af kolinerge innervation i den dorsale hippocampus hos voksne mus og rotter: en kvantitativ immunocytokemisk undersøgelse. Hippocampus 12, 206-217. doi: 10.1002/hipo.1108
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Barrenechea, C., Pedemonte, M., Nunez, A., og Garcia-Austt, E. (1995). In vivo intracellulære optagelser af medial septal- og diagonalbånd af Broca-neuroner: relationer med thetarytme. Exp. Brain Res. 103, 31-40. doi: 10.1007/BF00241962
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Behrends, J. C., and Ten Bruggencate, G. (1993). Kolinerge modulering af synaptisk hæmning i marsvinshippocampus in vitro: excitering af GABAergiske interneuroner og hæmning af GABA-frigivelse. J. Neurophysiol. 69, 626-629.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Bell, K. A., Shim, H., Chen, C. K., og McQuiston, A. R. (2011). Nikotiniske excitatoriske postsynaptiske potentialer i hippocampale CA1-interneuroner er overvejende medieret af nikotiniske receptorer, der indeholder alfa4- og beta2-underenheder. Neuropharmacology 61, 1379-1388. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.024
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Bell, L. A., Bell, K. A., Bell, K. A., and McQuiston, A. R. (2013). Synaptiske muscariniske responstyper i hippocampale CA1-interneuroner afhænger af forskellige niveauer af præsynaptisk aktivitet og forskellige muscariniske receptorsubtyper. Neuropharmacology 73, 160-173. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.05.026
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Bennett, C., Arroyo, S., Berns, D., og Hestrin, S. (2012). Mekanismer, der genererer dual-komponent nikotiniske EPSC’er i kortikale interneuroner. J. Neurosci. 32, 17287-17296. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3565-12.2012
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Blake, M. G., Krawczyk, M. C., Baratti, C. M., og Boccia, M. M. (2014). Neuropharmakologi af hukommelseskonsolidering og rekonsolidering: indsigt i centrale kolinerge mekanismer. J. Physiol. Paris. doi: 10.1016/j.jphysparis.2014.04.005.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Blokland, A., Honig, W., og Raaijmakers, W. G. (1992). Virkninger af intra-hippocampale scopolamininjektioner i en gentagen rumlig erhvervelseopgave hos rotte. Psychopharmacology (Berl). 109, 373-376. doi: 10.1007/BF02245886
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Brazhnik, E. S., og Fox, S. E. (1997). Intracellulære optagelser fra mediale septal neuroner under hippocampal theta rytme. Exp. Brain Res. 114, 442-453. doi: 10.1007/PL00005653
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Brazhnik, E. S., og Fox, S. E. (1999). Aktionspotentialer og relationer til theta-rytmen hos mediale septale neuroner in vivo. Exp. Brain Res. 127, 244-258. doi: 10.1007/s002210050794
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Buccafusco, J. J., Letchworth, S. R., Bencherif, M., og Lippiello, P. M. (2005). Langvarig kognitiv forbedring med nikotinreceptoragonister: mekanismer for farmakokinetisk-farmakodynamisk uoverensstemmelse. Trends Pharmacol. Sci. 26, 352-360. doi: 10.1016/j.tips.2005.05.007
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Buhler, A. V., og Dunwiddie, T. V. (2001). Regulering af aktiviteten af hippocampale stratum oriens interneuroner af alpha7 nikotiniske acetylcholinreceptorer. Neuroscience 106, 55-67. doi: 10.1016/S0306-4522(01)00257-3
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Buzsaki, G. (2002). Theta-svingninger i hippocampus. Neuron 33, 325-340. doi: 10.1016/S0896-6273(02)00586-X
CrossRef Full Text
Buzsaki, G., og Wang, X. J. (2012). Mekanismer for gamma-svingninger. Annu. Rev. Neurosci. 35, 203-225. doi: 10.1146/annurev-neuro-062111-150444
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Cea-Del Rio, C. A., Lawrence, J. J., Erdelyi, F., Szabo, G., og McBain, C. J. (2011). Kolinerge modulering forstærker de iboende oscillatoriske egenskaber af CA1 hippocampal cholecystokinin-positive interneuroner. J. Physiol. 589, 609-627. doi: 10.1113/jphysiol.2010.199422
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Cea-Del Rio, C. A., Lawrence, J. J., Tricoire, L., Erdelyi, F., Szabo, G., og McBain, C. J. (2010). M3 muscarinisk acetylcholinreceptorekspression giver differentiel kolinerge modulering til neurokemisk adskilte hippocampale kurvcelleundertyper. J. Neurosci. 30, 6011-6024. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5040-09.2010
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Cobb, S. R., og Davies, C. H. (2005). Kolinerge modulation af hippocampale celler og kredsløb. J. Physiol. 562, 81-88. doi: 10.1113/jphysiol.2004.076539
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Cole, A. E., og Nicoll, R. A. (1983). Acetylcholin medierer et langsomt synaptisk potentiale i hippocampale pyramidale celler. Science 221, 1299-1301. doi: 10.1126/science.6612345
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Davis, J. A., og Gould, T. J. (2006). Virkningerne af DHBE og MLA på nikotininduceret forstærkning af kontekstuel frygtkonditionering hos C57BL/6-mus. Psychopharmacology (Berl). 184, 345-352. doi: 10.1007/s00213-005-0047-y
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Davis, J. A., og Gould, T. J. (2009). Hippocampal nAChRs medierer nikotin tilbagetrækningsrelaterede indlæringsunderskud. Eur. Neuropsychopharmacol. 19, 551-561. doi: 10.1016/j.euroneuro.2009.02.003
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Davis, J. A., Kenney, J. W., og Gould, T. J. (2007). Hippocampal alpha4beta2 nikotinisk acetylcholinreceptor involvering i den forstærkende virkning af akut nikotin på kontekstuel frygtkonditionering. J. Neurosci. 27, 10870-10877. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3242-07.2007
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Deiana, S., Platt, B., og Riedel, G. (2011). Det kolinergiske system og rumlig indlæring. Adfærd. Brain Res. 221, 389-411. doi: 10.1016/j.bbr.2010.11.036
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Dutar, P., Bassant, M. H., Senut, M. C., og Lamour, Y. (1995). Den septohippocampale bane: struktur og funktion af et centralt kolinergt system. Physiol. Rev. 75, 393-427.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Easton, A., Douchamps, V., Eacott, M., og Lever, C. (2012). En specifik rolle for septohippocampal acetylcholin i hukommelse? Neuropsychologia 50, 3156-3168. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2012.07.022
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fernandez De Sevilla, D., og Buno, W. (2010). Den muscariniske langtidsforbedring af NMDA- og AMPA-receptormedieret transmission ved Schaffer kollaterale synapser udvikles gennem forskellige intracellulære mekanismer. J. Neurosci. 30, 11032-11042. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1848-10.2010
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Frazier, C. J., Buhler, A. V., Weiner, J. L., og Dunwiddie, T. V. (1998a). Synaptiske potentialer formidlet via alfa-bungarotoxin-følsomme nikotiniske acetylcholinreceptorer i rottehippocampale interneuroner. J. Neurosci. 18, 8228-8235.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Frazier, C. J., Rollins, Y. D., Breese, C. R., Leonard, S., Freedman, R., og Dunwiddie, T. V. (1998b). Acetylcholin aktiverer en alfa-bungarotoxin-følsom nikotinstrøm i rottehippocampale interneuroner, men ikke pyramidale celler. J. Neurosci. 18, 1187-1195.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Freedman, R., Adler, L. E., Bickford, P., Byerley, W., Coon, H., Cullum, C. M., et al. (1994). Skizofreni og nikotiniske receptorer. Harv. Rev. Psychiatry 2, 179-192. doi: 10.3109/10673229409017136
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Freund, T. F., og Buzsaki, G. (1996). Interneuroner i hippocampus. Hippocampus 6, 347-470.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Fukudome, Y., Ohno-Shosaku, T., Matsui, M., Omori, Y., Fukaya, M., Tsubokawa, H., et al. (2004). To forskellige klasser af muscarinisk virkning på hippocampale inhiberende synapser: M2-medieret direkte undertrykkelse og M1/M3-medieret indirekte undertrykkelse gennem endocannabinoid-signalering. Eur. J. Neurosci. 19, 2682-2692. doi: 10.1111/j.0953-816X.2004.03384.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Gahring, L. C., Persiyanov, K., og Rogers, S. W. (2005). Musestammespecifikke ændringer i nikotinreceptorekspression med alderen. Neurobiol. Aging 26, 973-980. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2004.07.005
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Gais, S., og Born, J. (2004). Lav acetylcholin under slow-wave-søvn er kritisk for deklarativ hukommelseskonsolidering. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 2140-2144. doi: 10.1073/pnas.0305404101
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Giessel, A. J., og Sabatini, B. L. (2010). M1 muscariniske receptorer øger synaptiske potentialer og calciuminflux i dendritiske rygsøjler ved at hæmme postsynaptiske SK-kanaler. Neuron 68, 936-947. doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.004
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Giocomo, L. M., og Hasselmo, M. E. (2007). Neuromodulation af glutamat og acetylcholin kan ændre kredsløbsdynamikken ved at regulere den relative indflydelse af afferent input og excitatorisk feedback. Mol. Neurobiol. 36, 184-200. doi: 10.1007/s12035-007-0032-z
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Griguoli, M., Scuri, R., Ragozzino, D., og Cherubini, E. (2009). Aktivering af nikotiniske acetylcholinreceptorer øger en langsom calciumafhængig kaliumkonduktion og reducerer affyring af stratum oriens-interneuroner. Eur. J. Neurosci. 30, 1011-1022. doi: 10.1111/j.1460-9568.2009.06914.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Hasselmo, M. E. (2006). Acetylcholins rolle i indlæring og hukommelse. Curr. Opin. Neurobiol. 16, 710-715. doi: 10.1016/j.conb.2006.09.002
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Hasselmo, M. E., og Giocomo, L. M. (2006). Kolinerge modulering af kortikal funktion. J. Mol. Neurosci. 30, 133-135. doi: 10.1385/JMN:30:1:133
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Hasselmo, M. E., og McGaughy, J. (2004). Høje acetylcholinniveauer sætter kredsløbsdynamik for opmærksomhed og kodning, og lave acetylcholinniveauer sætter dynamik for konsolidering. Prog. Brain Res. 145, 207-231. doi: 10.1016/S0079-6123(03)45015-2
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Hasselmo, M. E., og Sarter, M. (2011). Modes og modeller af forhjernens kolinerge neuromodulation af kognition. Neuropsychopharmacology 36, 52-73. doi: 10.1038/npp.2010.104
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Jia, Y., Yamazaki, Y., Nakauchi, S., og Sumikawa, K. (2009). Alpha2 nikotinreceptorer fungerer som en molekylær switch til kontinuerlig excitering af en undergruppe af interneuroner i hippocampale kredsløb hos rotter. Eur. J. Neurosci. 29, 1588-1603. doi: 10.1111/j.1460-9568.2009.06706.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Jones, S., og Yakel, J. L. (1997). Funktionelle nikotiniske ACh-receptorer på interneuroner i rottehippocampus. J. Physiol. 504(Pt 3), 603-610. doi: 10.1111/j.1469-7793.1997.603bd.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kellar, K. J., Whitehouse, P. J., Martino-Barrows, A. M., Marcus, K., og Price, D. L. (1987). Muscariniske og nikotiniske kolinerge bindingssteder i Alzheimers sygdom i hjernebarken. Brain Res. 436, 62-68. doi: 10.1016/0006-8993(87)91556-3
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kenney, J. W., og Gould, T. J. (2008). Modulation af hippocampus-afhængig læring og synaptisk plasticitet af nikotin. Mol. Neurobiol. 38, 101-121. doi: 10.1007/s12035-008-8037-9
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Klausberger, T., og Somogyi, P. (2008). Neuronal diversitet og tidsmæssig dynamik: enhed af hippocampale kredsløbsoperationer. Science 321, 53-57. doi: 10.1126/science.1149381
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Larkum, M. E., Zhu, J. J., og Sakmann, B. (1999). En ny cellulær mekanisme til kobling af input, der ankommer på forskellige kortikale lag. Nature 398, 338-341. doi: 10.1038/18686
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Lawrence, J. J. J., Statland, J. M., Grinspan, Z. M., og McBain, C. J. (2006). Celletypespecifik afhængighed af muscarinisk signalering i mushippocampale stratum oriens-interneuroner i mushippocampus. J. Physiol. 570, 595-610. doi: 10.1113/jphysiol.2005.100875
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Leonard, S., Adams, C., Breese, C. R., Adler, L. E., Bickford, P., Byerley, W., et al. (1996). Nicotinisk receptorfunktion i skizofreni. Schizophr. Bull. 22, 431-445. doi: 10.1093/schbul/22.3.431
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Levin, E. D. (2002). Nicotiniske receptorsubtyper og kognitiv funktion. J. Neurobiol. 53, 633-640. doi: 10.1002/neu.10151
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Levin, E. D., Bradley, A., Addy, N., og Sigurani, N. (2002). Hippocampal alfa 7 og alfa 4 beta 2 nikotinreceptorer og arbejdshukommelse. Neuroscience 109, 757-765. doi: 10.1016/S0306-4522(01)00538-3
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Levin, E. D., Petro, A., Rezvani, A. H., Pollard, N., Christopher, N. C., Strauss, M., et al. (2009). Nikotinisk alpha7- eller beta2-holdig receptor knockout: virkninger på radial-arm labyrintindlæring og langtidsforbrug af nikotin hos mus. Behav. Brain Res. 196, 207-213. doi: 10.1016/j.bbr.2008.08.048
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
McQuiston, A. R., og Madison, D. V. (1999a). Muscarinisk receptoraktivitet har flere virkninger på hvilemembranpotentialerne hos CA1 hippocampale interneuroner. J. Neurosci. 19, 5693-5702.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
McQuiston, A. R., og Madison, D. V. (1999b). Muscarinisk receptoraktivitet inducerer en efterdepolarisering i en subpopulation af hippocampale CA1-interneuroner. J. Neurosci. 19, 5703-5710.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
McQuiston, A. R., og Madison, D. V. (1999c). Nicotinisk receptoraktivering exciterer forskellige undertyper af interneuroner i rottehippocampus. J. Neurosci. 19, 2887-2896.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Miles, R., Toth, K., Gulyas, A. I., Hajos, N., og Freund, T. F. (1996). Forskelle mellem somatisk og dendritisk hæmning i hippocampus. Neuron 16, 815-823. doi: 10.1016/S0896-6273(00)8010101-4
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nagode, D. A., Tang, A. H., Karson, M. A., Klugmann, M., og Alger, B. E. (2011). Optogenetisk frigivelse af ACh inducerer rytmiske bursts af perisomatiske IPSC’er i hippocampus. PLoS ONE 6:e27691. doi: 10.1371/journal.pone.0027691
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nagode, D. A., Tang, A. H., Yang, K., og Alger, B. E. (2014). Optogenetisk identifikation af en intrinsisk cholinergisk drevet inhiberende oscillator følsom over for cannabinoider og opioider i hippocampal CA1. J. Physiol. 592, 103-123. doi: 10.1113/jphysiol.2013.257428
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nott, A., og Levin, E. D. (2006). Dorsale hippocampale alpha7 og alpha4beta2 nikotinreceptorer og hukommelse. Brain Res. 1081, 72-78. doi: 10.1016/j.brainres.2006.01.052
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Parra, P., Gulyas, A. I., og Miles, R. (1998). Hvor mange undertyper af hæmmende celler i hippocampus? Neuron 20, 983-993. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80479-1
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Perry, D. C., Davila-Garcia, M. I., M. I., Stockmeier, C. A., og Kellar, K. J. (1999). Forøgede nikotinreceptorer i hjerner fra rygere: membranbinding og autoradiografiske undersøgelser. J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, 1545-1552.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Pitler, T. A., og Alger, B. E. (1992). Kolinerge excitation af GABAergiske interneuroner i rotte hippocampal skive. J. Physiol. 450, 127-142.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Power, A. E., Vazdarjanova, A., og McGaugh, J. L. (2003). Muscariniske kolinerge påvirkninger i hukommelseskonsolidering. Neurobiol. Lær. Mem. 80, 178-193. doi: 10.1016/S1074-7427(03)00086-8
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Simon, A. P., Poindessous-Jazat, F., Dutar, P., Epelbaum, J., og Bassant, M. H. (2006). Fyringsegenskaber af anatomisk identificerede neuroner i det mediale septum hos bedøvede og ubedøvede fastholdte rotter. J. Neurosci. 26, 9038-9046. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1401-06.2006
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Smiley, J. F., Morrell, F., og Mesulam, M. M. (1997). Kolinerge synapser i den menneskelige hjernebark: en ultrastrukturel undersøgelse i serielle sektioner. Exp. Neurol. 144, 361-368. doi: 10.1006/exnr.1997.6413
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stone, T. W. (2007). Kynurensyre blokerer nikotinisk synaptisk transmission til hippocampale interneuroner hos unge rotter. Eur. J. Neurosci. 25, 2656-2665. doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05540.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Storm-Mathisen, J. (1970). Kvantitativ histokemi af acetylcholinesterase i rottehippocampusregion korreleret med histokemisk farvning. J. Neurochem. 17, 739-750. doi: 10.1111/j.1471-4159.1970.tb03344.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Sudweeks, S. N., og Yakel, J. L. (2000). Funktionel og molekylær karakterisering af neuronale nikotiniske ACh-receptorer i rotte CA1 hippocampale neuroner. J. Physiol. 527(Pt 3), 515-528. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00515.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Szabo, G. G., Holderith, N., Gulyas, A. I., Freund, T. F., og Hajos, N. (2010). Distinkte synaptiske egenskaber af perisomatiske inhiberende celletyper og deres forskellige modulation af kolinerg receptoraktivering i CA3-regionen i musens hippocampus. Eur. J. Neurosci. 31, 2234-2246. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07292.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tang, A. H., Karson, M. A., Nagode, D. A., McIntosh, J. M., Uebele, V. N., Renger, J. J. J., et al. (2011). Nerve terminale nikotiniske acetylcholinreceptorer initierer quantal GABA-frigivelse fra perisomatiske interneuroner ved at aktivere axonale T-type (Cav3) Ca(2)(+)-kanaler og Ca(2)(+)-frigivelse fra lagre. J. Neurosci. 31, 13546-13561. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2781-11.2011
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Teles-Grilo Ruivo, L. M., og Mellor, J. R. (2013). Kolinerge modulering af hippocampal netværksfunktion. Front. Synaptic Neurosci. 5:2. doi: 10.3389/fnsyn.2013.00002
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tsubokawa, H. (2000). Kontrol af Na+ spike backpropagation ved intracellulær signalering i pyramide neuron dendriterne. Mol. Neurobiol. 22, 129-141. doi: 10.1385/MN:22:22:1-3:129
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tsubokawa, H., og Ross, W. N. (1997). Muscarinisk modulation af spike backpropagation i de apikale dendritter af hippocampale CA1 pyramidale neuroner. J. Neurosci. 17, 5782-5791.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Turrini, P., Casu, M. A., Wong, T. P., De, K. Y., Ribeiro-Da-Silva, A., og Cuello, A. C. (2001). Kolinerge nerve terminaler etablerer klassiske synapser i hjernebarken hos rotter: synaptisk mønster og aldersrelateret atrofi. Neuroscience 105, 277-285. doi: 10.1016/S0306-4522(01)00172-5
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Umbriaco, D., Garcia, S., Beaulieu, C., og Descarries, L. (1995). Relationelle træk ved acetylcholin-, noradrenalin-, serotonin- og GABA-axonterminaler i stratum radiatum i voksen rottehippocampus (CA1) hos voksne rotter. Hippocampus 5, 605-620. doi: 10.1002/hipo.450050611
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Umbriaco, D., Watkins, K. C., Descarries, L., Cozzari, C., og Hartman, B. K. (1994). Ultrastrukturelle og morfometriske træk ved acetylcholininnervation i voksen rotteparietal cortex: en elektronmikroskopisk undersøgelse i serielle sektioner. J. Comp. Neurol. 348, 351-373. doi: 10.1002/cne.903480304
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Vizi, E. S., Fekete, A., Karoly, R., og Mike, A. (2010). Ikke-synaptiske receptorer og transportører, der er involveret i hjernefunktioner og mål for lægemiddelbehandling. Br. J. Pharmacol. 160, 785-809. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00624.x
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Widmer, H., Ferrigan, L., Davies, C. H. H., og Cobb, S. R. (2006). Evokation af langsomme muscariniske acetylcholinergiske synaptiske potentialer i rotte hippocampale interneuroner. Hippocampus 16, 617-628. doi: 10.1002/hipo.20191
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Wu, J., Kuo, Y. P., George, A. A., Xu, L., Hu, J., og Lukas, R. J. (2004). beta-Amyloid hæmmer direkte humane alpha4beta2-nicotiniske acetylcholinreceptorer, der er heterolog udtrykt i humane SH-EP1-celler. J. Biol. Chem. 279, 37842-37851. doi: 10.1074/jbc.M400335200
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Zhang, H., Lin, S. C., og Nicolelis, M. A. (2010). Spatiotemporal kobling mellem hippocampal acetylcholinfrigivelse og theta-svingninger in vivo. J. Neurosci. 30, 13431-13440. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1144-10.2010
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text