Gastrointestinale polypper:

Er du sikker på, at din patient har juvenil polyposis (JP)? Hvad er de typiske fund for denne sygdom?

Juvenil polyposis er en sjælden autosomal dominant tilstand, der er karakteriseret ved multiple juvenile polypper primært i colorectum, men kan også findes i hele det øvre gastrointestinale system. Diagnosen af JP kan være en udfordring på grund af overlapningen med andre hamartomatøse polyposis syndromer. Udtrykket “juvenil” henviser til typen af polypper og ikke til alderen for polyppernes opståen. Patienter med JP har en øget risiko for at udvikle kolorektal cancer.

Smertefri rektal blødning, der viser sig i det første årti af livet, er den mest almindelige præsentation af JP. Anæmi kan være til stede. Polypper findes hyppigst i colorectum, men kan udvikles i maven og tyndtarmen. Patienterne kan præsentere sig med blod og slim, der passeres rektalt, hvilket gør det vigtigt at skelne fra en inflammatorisk tilstand som f.eks. infektion eller inflammatorisk tarmsygdom.

Det er vigtigt at optage en familiehistorie. Forekomst af tidligt indsættende kolorektal cancer eller historie af polypper hos slægtninge øger muligheden for et arveligt polyposis syndrom. En juvenil polyp kan prolapsere gennem endetarmen. En patient kan blive omtalt som en “rektal prolaps”. Det kan være nyttigt at bede forældrene om at tage et foto af prolapsen for at hjælpe med at skelne mellem disse tilstande. JP-polypper optræder normalt inden det tredje årti.

Et kombineret syndrom med juvenile polypper og hereditær hæmorrhagisk telangiektasi (HHT) er for nylig blevet rapporteret. Karakteristika ved HHT omfatter hud- og slimhinde-telangiektaser, pulmonale, cerebrale og hepatiske arteriovenøse misdannelser. Patienter med HHT har ofte en historie med tilbagevendende epistaxer.

Det er vigtigt at skelne mellem, at en solitær juvenil polyp højst sandsynligt ikke øger risikoen for colorectal cancer. Derimod har patienter med flere juvenile polypper en betydelig øget risiko for malignitet. Patienter med JP kræver livslang kræftovervågning.

Sjældne spædbørn kan sjældent præsentere diarré, rektal blødning og proteinløs enteropati på grund af en omfattende polyposbyrde sekundært til juvenil polypose.

Patienter med JP er blevet rapporteret med andre morfologiske karakteristika såsom digital clubbing, kongential hjertesygdom, læbe- eller ganespalte og alopeci. Disse fænotyper repræsenterer sandsynligvis et spektrum af underliggende mutationer, der i øjeblikket ikke er identificeret/karakteriseret.

Diagnose af juvenil polypose

Der anbefales en koloskopi ved symptomdebut eller i de tidlige teenageår, hvis der er en familiehistorie med JP.

Det antal polypper, der kræves for at klassificere en patient med JP, har været diskuteret. De fleste eksperter accepterer følgende kliniske kriterier til at klassificere en patient med JP. Mindst en af:

1. Fem eller flere juvenile polypper i colorectum

2. juvenile polypper i hele mave-tarmkanalen

3. et hvilket som helst antal juvenile polypper med en familiehistorie af juvenile polypper

I unge pædiatriske patienter med to eller tre juvenile polypper, som måske ikke på nuværende tidspunkt opfylder de diagnostiske kriterier for JP, foreslås en tæt opfølgning. Disse patienter kan være ved at udvikle JP, og kun en reevaluering vil kunne afgøre den endelige fænotype.

De fleste juvenile polypper kan fjernes sikkert endoskopisk ved hjælp af snare-polypektomi.

Histologisk gennemgang af patologen er nødvendig for at stille diagnosen. Det er ofte nyttigt at drøfte mulige JP-tilfælde med patologen, da tolkningen af histologien kan være udfordrende.

Polypernes patologi

Tegningen juvenil henviser til typen af polypper og ikke til alderen for polyppernes opståen.

Juvenile polypper har en glat overflade, er ofte dækket af eksudat og kan være sessile eller stilkede. Størrelsen er variabel og varierer fra et par millimeter op til 5 centimeter. Histologisk set udviser juvenile polypper en udvidelse af lamina propria med udvidede cyster fyldt med mucin. Der er ofte et fremtrædende inflammatorisk infiltrat.

Hvilken anden sygdom/tilstand har nogle af disse symptomer til fælles?

Solitære juvenile polypper er en hyppig årsag til gastrointestinal blødning hos børn. Der er ikke stærke beviser for en øget risiko for gastrointestinal cancer hos børn med en solitær juvenil polype.

Hvis et barn har to eller tre juvenile polypper, rejser dette muligheden for juvenil polyposis.

En omhyggelig klinisk evaluering, herunder undersøgelse af patientens hud og gennemgang af polyppens patologi, gør det normalt muligt at stille diagnosen specifikt polyposis syndrom. Nogle gange hos børn, når fænotypen ikke er fuldt udviklet, kan det tage længere tid at karakterisere den underliggende tilstand. Identifikation af en specifik mutation bekræfter diagnosen. Desværre udelukker uinformative genetiske resultater ikke en underliggende mutation og/eller prædisponering for gastrointestinal cancer.

Ungdoms-polypper kan give udfordringer i forbindelse med evalueringen af patienter med polypper. Diagnosen af JP kan være vanskelig på grund af den fænotypiske overlapning med andre hamartomatøse polyposesyndromer. Patienter med Peutz-Jeghers syndrom (se afsnittet om PJS) kan udvikle små mave- eller kolonpolypper uden den klassiske glatte muskelhistologi og fremstår mere juvenilagtige.

Polypper, der findes ved Cowdens syndrom, består af en række forskellige typer polypper, herunder juvenile (mest almindeligt), lipomer, inflammatoriske og ganglioneuromer. Der er ingen patologiske kendetegn, der adskiller de juvenile polypper, der ses i JP eller Cowdens syndrom. Desuden kan de polypper, der findes ved Cronkite-Canada-syndromet, være vanskelige at skelne fra polypper i JP. Klinisk evaluering er vigtig for at skelne disse polyposis syndromer. Kendetegnet for Cowdens syndrom er multiple trichilemmomer i ansigtet, der oftest findes i nærheden af mund, næse og øjne.

Hvad har forårsaget, at denne sygdom udviklede sig på dette tidspunkt?

JP er en genetisk betingelse. Inden for familiemedlemmer, der bærer den samme mutation, kan sygdomsudtrykket være varierende. Der kan være andre mutationer eller miljømæssige faktorer, der påvirker det fænotypiske udtryk for polyposis syndromer.

Hvilke laboratorieundersøgelser bør du anmode om for at hjælpe med at bekræfte diagnosen? Hvordan skal du fortolke resultaterne?

Der foretages en komplet blodtælling for at screene for jernmangelanæmi. Serum totalprotein og albumin kan være indiceret, hvis man har mistanke om proteinløs enteropati hos et spædbarn.

Kunne billeddannende undersøgelser være nyttige? Hvis ja, hvilke?

Der blev tidligere anbefalet en tyndtarmserie for at vurdere tyndtarmen for polypper. Sensitiviteten af en tyndtarmserie er lav, og den har den ulempe, at patienten udsættes for stråling. Videokapselenteroskopi (VCE) og magnetisk resonansenteroskopi (MRE) vil sandsynligvis blive de foretrukne billeddiagnostiske undersøgelser til vurdering af tyndtarmen. Begge undersøgelsers følsomhed synes at være højere end en serie af tyndtarmsundersøgelser og har den fordel, at ioniserende stråling undgås. Prospektive VCE- og MRE-forsøg med pædiatriske patienter med polyposis syndromer er undervejs.

Hvis du er i stand til at bekræfte, at patienten har juvenil polypose, hvilken behandling skal så iværksættes?

Den kliniske behandling består hovedsagelig i forebyggelse af maligne komplikationer. De fleste juvenile polypper kan fjernes endoskopisk.

Periodisk overvågningskoloskopi bør påbegyndes ved symptomdebut eller i de tidlige teenageår, hvis der er en familiehistorie med JP. Intervallet mellem koloskopier bestemmes af antallet af polypper. Generelt er en koloskopi mindst hvert 3. år indiceret, når overvågningen er påbegyndt. Øvre endoskopi for gastriske og duodenale polypper bør påbegyndes i de tidlige teenageår.

Kolektomi kan overvejes, hvis polypper er for vanskelige at kontrollere endoskopisk, eller hvis der opstår dysplasi. Hvis der er dysplasi, polyposer er uhåndterbare ved endoskopi, eller overvågning ikke er mulig, bør klinikeren have en lav tærskel for at anbefale kolektomi. De kirurgiske muligheder omfatter subtotal kolektomi med ileorektal anastomose eller total proktokolektomi med pouch.

Den ekstremt sjældne JP-fænotype, der er forbundet med proteinløs enteropati i spædbarnsalderen, kan være en meget udfordrende situation. Vurdering af omfanget af polyposen er vigtig. Kirurgisk indgreb er ofte nødvendigt.

Hvad er de mulige udfald af juvenil polypose?

Risiko for kræft i JP

Som det ses i andre arvelige syndromer af kolorektal neoplasi er øget risiko for kolorektal cancer (CRC) forbundet med tidlig debut af kræft. Gennemsnitsalderen ved diagnosticering af CRC er i det tredje eller fjerde årti i de fleste undersøgelser af JP-patienter. CRC i JP er blevet rapporteret i ungdomsårene.

Der er en markant øget risiko for CRC i JP. Hopkins gruppe foretog en personårsanalyse, hvor man sammenlignede incidensraten for CRC hos patienter med JP med den generelle befolkning. Livstidsrisikoen for colorectal cancer blev beregnet til 39%. RR (95% CI) for CRC var 34,0 (14,4 til 65,7).

Andre maligniteter, herunder mave-, tyndtarms- og bugspytkirtelkræft, er blevet rapporteret hos JP. Hyppigheden synes at være meget lavere end risikoen for colorectal cancer. Der findes i øjeblikket ingen formelle risikovurderinger.

Hvad forårsager denne sygdom, og hvor hyppig er den?

JP er en autosomal dominant tilstand. Forekomsten er ca. 1 ud af 100 000 individer. Isolerede juvenile polypper forekommer hos 2 % af børnene. Afhængigt af de rapporterede serier har mellem 30 og 50 % af de patienter, der opfylder de kliniske kriterier for JP, en identificeret mutation.

Genetik af JP

Som nævnt ovenfor har mellem 30 og 50 % af JP-patienterne en identificeret mutation. Tidligere anbefalede nogle centre ikke genotypebestemmelse for JP-patienter med det argument, at hyppigheden af identifikation af en mutation var lav. Der er to grunde til at støtte genotypebestemmelse i JP. Den første grund er, at hvis der identificeres en mutation hos en proband, kan andre risikofamiliemedlemmer testes med næsten 100 % nøjagtighed. For det andet støtter den nylige opdagelse af, at en undergruppe af JP-patienter kan have et behandleligt syndrom – HTH – identifikation af JP-patienter i risikogruppen.

Omkring halvdelen af patienterne med JP og en identificeret mutation har en mutation i SMAD4-genet på kromosom 18. Nyere litteratur har rapporteret, at JP-patienter med SMAD4-mutationer har en meget høj risiko for at have det kombinerede JP-HHT-syndrom og derfor har JP-kræftrisici, men er i risiko for HHT-komplikationer. Klassificering af en patient med HHT kan være en udfordring og kan kræve mange undersøgelser. Derfor er det vigtigt at vide, hvilke JP-patienter der er i risiko for HHT efter genotype, så patienterne kan blive vurderet af HHT-eksperter. Mutationer i genet for knoglemorfogenetisk proteinreceptor 1A (BMPR1A) findes hos ca. 1/3 af JP-patienter, hvor der er fundet en mutation. Kommerciel genetisk testning er tilgængelig for JP.

Hvordan kan juvenil polypose forebygges?

Inddragelse af genetisk rådgivning er vigtig. På nuværende tidspunkt er der ingen kemopræventionsmidler, der har vist sig at være effektive i JP.

Hvad er evidensen?

“Risk of colorectal cancer in juvenile polyposis”. Gut. vol. 56. 2007. pp. 965-967. (Angiver kræftrater og resultater i en stor JP-kohorte.)

“Juvenile Polyposis Syndrome”. World J Gastroenterol. vol. 17. 2011. pp. 4839-44. (En værdifuld gennemgang af JP.)