Diskussion
Der er hidtil kun blevet beskrevet skader på tyndtarmsslimhinden i patienter med SSc14, 32 i nekropsiske undersøgelser; D’Angelo et al. 14 nævnte tidligere følgende SSc-relaterede gastrointestinale slimhindebeskadigelser: muskelatrofi, dilatation og/eller fibrose af duodenal løkken eller andre segmenter af tyndtarmen (48 % vs. 17 %). I en anden nekropsisk serie blev der også konstateret dilaterede lymfekar, der drænede det betændte tarmområde, i SSc.30 Hos SSc-patienter viste små radiografiske serier, hvor der blev anvendt bariummel, dilaterede loops af duodenum (70 %) og jejunum (71 %) og mere sjældent dilaterede loops af ileum og duodenale/jejunale divertikler.13, 15, 32, 33 Disse tidligere serier vedrørte dog altid patienter med fremskreden SSc, der blev underkastet radiologisk undersøgelse for gastrointestinale symptomer. Således kan symptomatiske SSc-patienter repræsentere en undergruppe med den mest alvorlige gastrointestinale svækkelse, hvilket resulterer i en overvurdering af den samlede hyppighed og karakteristika af gastrointestinale slimhindeanomalier. Desuden er bariummåltid en ufølsom metode til nøjagtigt at skildre potentielt blødende gastrointestinale slimhindebeskadigelser.
Videokapselendoskopi er blevet rapporteret som en nyttig test til vurdering af gastrointestinale slimhindeafvigelser.19, 31, 34-36 Videokapselendoskopi er faktisk let at udføre og indebærer hverken strålingseksponering eller generel anæstesi.19, 31, 34-36 Desuden har resultaterne af tidligere serier vist, at videokapselendoskopi kan tjene som en pålidelig markør for gastrointestinale læsioner, da denne test er normal hos raske personer.19, 31 Indtil nu er der imidlertid ingen større undersøgelser af videokapselendoskopi hos SSc, og derfor er prævalensen af gastrointestinale slimhindeanomalier ikke blevet bestemt hos disse patienter. Denne foreliggende undersøgelse, der er udført på fire universitetshospitaler, er, så vidt vides, den første undersøgelse, der evaluerer gastrointestinale slimhindelæsioner hos SSc ved hjælp af videokapselendoskopi. Vi fandt en høj frekvens (52 %) af gastrointestinale slimhindeanomalier i SSc ved hjælp af videokapselendoskopi. Da vi undersøgte 50 SSc-patienter uden nogen forudgående udvælgelse baseret på klinisk præsentation, syntes vores stikprøve at være repræsentativ for hele SSc-populationen. Samlet set viser vores resultater, at gastrointestinale slimhindeanomalier er udbredte i SSc. Desuden understreger den aktuelle undersøgelse, at videokapselendoskopi er en pålidelig metode til sikker afsløring af både mave- og tyndtarmsslimhindeanomalier i SSc. Kvaliteten af vores videokapselundersøgelser var fremragende og komplette hos alle patienterne, og ingen patient udviklede komplikationer i forbindelse med videokapselendoskopi.
Et andet hovedresultat af denne undersøgelse er, at videokapselendoskopi viste en overvægt af vaskulære slimhindebeskadigelser, der involverede maven (86,7% af de samlede gastriske læsioner) og tyndtarmen (# 50% af de samlede tyndtarmslæsioner). Vores erfaring viser, at videokapselendoskopi viste forskellige potentielt blødende vaskulære læsioner inden for: (i) mavesækken: vandmelonmave, angiodysplasi og telangiektasi; og (ii) tyndtarmen: angiodysplasi og telangiektasi, der involverer duodenum/jejunum/ileum. På grund af kapslens tætte nærhed til slimhinden og dens høje forstørrelsesgrad resulterede videokapselendoskopi i en god generel definition af gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner, herunder vandmelonmave. I tidligere endoskopiske serier blev der rapporteret om vandmelonmave hos 5,6-22,3 % af SSc-patienter.2, 11 I den aktuelle undersøgelse af videokapselendoskopi hos SSc-patienter blev det fundet, at prævalensen af vandmelonmave var så høj som 18 % hos SSc-patienter ved hjælp af videokapselendoskopi. Hos vores patienter påviste videokapselendoskopi vandmelonmave med dens karakteristiske udseende med fremtrædende, erythematøse striber, der udstråler i en spøjslignende retning fra antrum til pylorus. Tidligere undersøgere foreslog også, at videokapselendoskopi kan være nyttig til påvisning af vandmelonmave.34-37 Faktisk viste videokapselendoskopi hos 128 patienter med obskur gastrointestinal blødning og normal gastroskopi vandmelonmave i 4,7 % af tilfældene.34 Vores resultater er i overensstemmelse med tidligere data. Af vores ni SSc-patienter med vandmelonmave påvist ved videokapselendoskopi udviste tre patienter med jernmangelanæmi antral gastritis ved gastroskopi. Disse data kan delvist forklares ved, at vandmelonmave-mønsteret på gastroskopi kan misfortolkes som antral gastritis; i modsætning hertil kan videokapselendoskopi betragtes som “fysiologisk” endoskopi uden behov for maveopblæsning og efterfølgende kompression af vaskulaturen (med nedsat blodgennemstrømning i de vaskulære ektasier), hvilket resulterer i fremtrædende vandmelonmave.35 Samlet set understreger vores undersøgelse, at videokapselendoskopi kan være en nyttig test til at identificere vandmelonmave på et tidligt tidspunkt, hvilket fører til passende håndtering og terapi hos SSc-patienter.
Dertil kommer, at den foreliggende undersøgelse viste, at syv ud af 15 SSc-patienter (46,7 %) samtidig udviste gastriske og tyndtarmede vaskulære læsioner. Således tyder vores resultater på, at både gastriske og tyndtarmens vaskulære slimhindelæsioner er et kontinuum af fordøjelsesvaskulopati relateret til SSc.
Og selv om de patologiske mekanismer for gastrointestinal involvering i SSc fortsat er ukendte, er det blevet postuleret, at forringelse af tyndtarmen i SSc kan skyldes den progressive udvikling af histologiske læsioner svarende til dem, der findes i huden.2-4, 7-9 Følgende stadier af sclerodermatøs involvering er blevet foreslået: vaskulær skade (grad 0), neurogen involvering (grad 1) og myogen involvering (grad 2).2-4, 7-9 Vaskulær skade (grad 0) kan forårsage både intestinal hypoperfusion og iskæmi, hvilket resulterer i tidlig subklinisk dysfunktion.2-4, 7-9, 7-9 Til støtte for denne hypotese har en prospektiv endoskopisk laser-Doppler flowmeter-undersøgelse vist, at den gennemsnitlige duodenale og gastriske slimhindeblodgennemstrømning var signifikant reduceret hos SSc-patienter med henholdsvis 54 % og 61 % sammenlignet med raske frivillige.38 I en anden serie viste SSc-patienter også en signifikant reduceret gastrisk slimhindeblodgennemstrømning.39 Vores resultater er i overensstemmelse med disse tidligere data. I dette tilfælde syntes gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner at forekomme tidligt i forløbet af SSc. For det første opstod vandmelonmave oftere inden for de første 3 år efter diagnosen af SSc; hos en af disse patienter (11,1 %) gik vandmelonmave forud for udbruddet af SSc. Sidstnævnte data tyder på, at evaluering af SSc (herunder klinisk undersøgelse, antinukleære antistoffer, neglefold videocapillaroskopi) bør foretages ved diagnosticering af vandmelonmave, da systemiske manifestationer kan gå forud for kutan forringelse ved SSc. For det andet var medianvarigheden af SSc hos vores patienter kort (<5 år) efter diagnosticering af smaltarmens vaskulære slimhindelæsioner ved hjælp af videokapselendoskopi.
Fra et praktisk synspunkt synes viden om prædiktive faktorer for potentielt blødende gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner at være afgørende for at forbedre den tidlige diagnose og håndtering af denne undergruppe af SSc-patienter. Et relevant resultat af vores undersøgelse var således en højere prævalens af potentielt blødende gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner hos patienter med lcSSc end hos dem med dcSSc, hvilket er i overensstemmelse med tidligere data. Nogle undersøgere har faktisk observeret, at gastrointestinal motorisk svækkelse har en tendens til at være mere fremtrædende hos patienter med lcSSc.7, 9 I en serie på 264 SSc-patienter viste ca. to tredjedele af de 15 patienter, der udviste vandmelonmave, desuden lcSSc.2
Derudover fandt vi i litteraturen, at 0-9% af SSc-patienter med vandmelonmave udviste anti-Scl70 antistof.2, 40, 41 I dette tilfælde bemærkede vi også, at kun 12,2% af SSc-patienter med gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner havde anti-Scl70 antistof. Sidstnævnte fund tyder på, at anti-Scl70 antistof kan være en negativ prædiktiv parameter for gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner hos SSc-patienter. I modsætning hertil observerede vi en sammenhæng mellem gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner og tilstedeværelsen af anti-centromer antistof. For nylig blev anti-RNA polymerase III antistof foreslået som værende en prædiktiv faktor for vandmelonmave hos SSc-patienter.40, 42 Den aktuelle undersøgelse understøtter ikke disse data. Faktisk fandt vi ingen korrelation mellem tilstedeværelsen af anti-RNA polymerase III antistof og hverken vandmelonmave eller potentielt blødende gastrointestinale vaskulære mucosalæsioner.
Dertil kommer, at Sulli et al. 43, 44 tidligere har nævnt, at højere NVC-scoringer (for tab af kapillærer og desorganisering) var korreleret med oesophageal involvering. I dette tilfælde udviklede SSc-patienter med potentielt blødende gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner på videokapselendoskopi, sammenlignet med dem uden, oftere SSc-relateret alvorlig kutan vaskulopati såsom digitale sår (86,7 % vs. 57,1 %). Denne gruppe af SSc-patienter udviste desuden samtidig højere NVC-scoringer på neglefold videokapilloskopi. Således viser vores undersøgelse en stærk korrelation mellem tilstedeværelsen af gastrointestinal vaskulær mucosal skade på videokapsel endoskopi samt alvorlig: (i) klinisk kutan vaskulopati (dvs. digitale sår) og (ii) mikrovaskulære abnormiteter på neglefold videokapillaroskopi, som det fremgår af højere værdier af NVC-score. Interessant nok støtter vores resultater teorien om, at SSc-relateret diffus vaskulopati er ansvarlig for både kutane og digestive vaskulære læsioner. Alt i alt viser vores serie, at neglefold videocapillaroskopi er en nyttig test til håndtering af SSc-patienter. Faktisk bør NVC-score beregnes rutinemæssigt, da det kan resultere i identifikation af SSc-patienter, som har en højere risiko for at udvikle gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner.
Den aktuelle undersøgelse understreger også en markant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner og jernmangelanæmi i SSc. Det er interessant, at seks af vores SSc-patienter med jernmangelanæmi og normal gastroskopi udviste vaskulære slimhindelæsioner, der involverede tyndtarmen ved videokapselendoskopi. Sidstnævnte resultater viser, at videokapselendoskopi bør udføres for at afsløre tilstedeværelsen af vaskulære læsioner i tyndtarmen (telangiektasier, angiodysplasier) hos: (i) SSc-patienter med jernmangelanæmi og normal gastroskopi/koloskopi; og (ii) vedvarende anæmiske vandmelonmavepatienter med SSc, hos hvem gastroskopi efter passende endoskopisk behandling kun viser en mild remanens af antral vaskulær ektasi. I sidste ende kan dette resultere i en bedre målrettet endoskopisk behandling.
Et andet hovedresultat af vores undersøgelse var, at en SSc-patient udviste duodenal og jejunal villøs atrofi ved systematisk videokapselendoskopi. Histologisk analyse af duodenale biopsiprøver bekræftede diagnosen cøliaki hos denne patient, som ikke udviste nogen kliniske tegn på cøliaki. Autoantistofscreening afslørede antivævstransglutaminase-antistof. Tre tidligere undersøgelser viste også, at cøliaki er hyppigere hos SSc-patienter end i den almindelige befolkning (4-8 % vs. 1 %); de fleste af deres SSc-patienter havde asymptomatisk cøliaki.45-47 Alt i alt tyder vores resultater, fordi cøliaki er forbundet med øget risiko for lymfom, på, at screeningstest for cøliakiantistof (antivævstransglutaminaseantistof) kan være nyttig til at afsløre cøliaki på et tidligt stadium hos patienter med SSc.
Få forskere har beskrevet erhvervet intestinal lymphangiectasia i SSc, der fører til proteintagende enteropati.32, 48 De spekulerede i, at erhvervet tyndtarmlymphangiectasia kan være relateret til intestinal sklerose, der resulterer i lymfatisk obstruktion.32, 48 I vores undersøgelse udviste otte SSc-patienter tyndtarmlymphangiectasia på videokapselendoskopi. Ikke desto mindre havde kun én af disse patienter malabsorptionssyndrom, og de resterende syv patienter udviste ikke malabsorptionssyndrom og/eller proteintabsorberende enteropati.
En sidste relevant observation kan uddrages af vores undersøgelse. Tidligere forfattere har nemlig fundet en øget risiko for kræft i forbindelse med SSc.49, 50 Med hensyn til den mekanisme, der ligger til grund for denne sammenhæng mellem SSc og højere frekvens af kræft, kan DNA-skader, induceret af reaktive oxygenarter, både i mesenkymale og tilstødende epithelceller, være den primære årsag til transformation. Der er fundet en højere frekvens af kromosombrud i fibroblaster og perifere blodlymfocytter, som begge spontant frigiver hydrogenperoxid, som diffunderer gennem membranerne, hvilket fører til beskadiget DNA.40, 41 Vi fandt, at op til 4 % af SSc-patienterne udviklede gastrointestinal malignitet. Vores resultater tyder på, at videokapselendoskopi er en nyttig test til afsløring af gastrointestinal kræft i SSc.
Sammenfattende viser vores undersøgelse både nytten og sikkerheden af videokapselendoskopi til identifikation af gastrointestinale slimhindeanomalier hos SSc-patienter. Vores resultater fremhæver også en markant overvægt af potentielt blødende gastrointestinale vaskulære slimhindebeskadigelser i SSc. Dette tyder på, at videokapselendoskopi bør udføres for at afsløre tilstedeværelsen af småtarmens vaskulære læsioner hos: (i) SSc-patienter med jernmangelanæmi af ukendt oprindelse og normal gastroskopi/kolonoskopi; og (ii) vedvarende anæmiske vandmelonmavepatienter med SSc, hos hvem gastroskopi efter passende endoskopisk behandling kun viser en mild remanens af antral vaskulær ektasi. Videocapsule-endoskopi kan resultere i en bedre målrettet behandling af SSc-patienter, der udviser potentielt blødende gastrointestinale læsioner. Desuden understreger vores undersøgelse en stærk korrelation mellem gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner og tilstedeværelsen af alvorlig ekstra-digestiv kutan vaskulopati (dvs. digitale sår og højere NVC-score). Dette understøtter teorien om, at SSc-relateret diffus vaskulopati er ansvarlig for både kutane og gastrointestinale vaskulære læsioner. Vi foreslår derfor, at NVC kan være en nyttig test til håndtering af SSc-patienter. Faktisk bør NVC-score beregnes rutinemæssigt, da den kan resultere i identifikation af SSc-patienter med højere risiko for at udvikle potentielt blødende gastrointestinale vaskulære slimhindelæsioner.