Abstract
Anvendelse af 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) på musehud resulterer i en stor og hurtig induktion af epidermal ornithindecarboxylase (ODC); EC 4.1.1.1.17) aktivitet, en fænotypisk ændring, som foreslås at være afgørende for fremme af hudtumorer. Induktion af ODC-aktivitet ved TPA blev hæmmet ved forudgående behandling af huden med inhibitorer af prostaglandinsyntesen i rækkefølgen: indometacin > naproxen > flufenaminsyre > acetylsalicylsyre. I modsætning hertil var dexamethason, et steroidalt antiinflammatorisk lægemiddel, ineffektivt ved en dosis på 280 nmol.
Den hæmmende virkning af indomethacin på ODC-induktion viste sig at være specifik. Den 280-nmol-dosis af indometacin, der hæmmer induktionen af ODC-aktivitet med 80 %, hæmmer ikke induktionen af S-adenosylmethionindecarboxylase- og cyklisk adenosin 3′:5′-monofosfatphosphodiesterase (EC 3.1.4.17)-aktiviteter ved TPA. Desuden påvirkede indometacinbehandling hverken normal epidermal proteinsyntese eller DNA-syntese.
Hæmningen af prostaglandinsyntesehæmmerne af induktionen af ODC-aktivitet ved TPA blev fuldstændig overvundet ved samtidig anvendelse af ca. 25 til 100 nmol prostaglandiner E1, E2, D2 eller 6,9-thio-analogen af prostaglandin I2 sammen med TPA. Derimod var prostaglandinerne F1α og F2α, 6-keto-prostaglandin F1α eller arachidonsyre i doser på helt op til 100 nmol ineffektive. Anvendelse af 17 nmol TPA førte til en ca. 3-dobbelt stigning i de epidermale niveauer af prostaglandinerne E og F, og denne stigning blev blokeret af forbehandling med 280 nmol indomethacin.
Anvendelse af 280 nmol indomethacin før hver TPA-behandling hindrede signifikant dannelsen af hudpapillomer. Prostaglandin E2 alene kunne hverken inducere epidermal ODC-aktivitet eller fremme hudtumorer i et initierings/promoveringsforsøg. Der blev imidlertid observeret en potentiering af TPA-induceret ODC-aktivitet ved hjælp af prostaglandin E2.
Fundene, at anvendelsen af indometacin før TPA-behandling hæmmer ophobningen af prostaglandiner, induktionen af ODC-aktivitet og dannelsen af hudpapillomer, tyder på, at (a) prostaglandinerne E1, E2, D2 og I2 kan spille en rolle i induktionen af ODC-aktivitet ved TPA, og at (b) TPA-induceret ODC-aktivitet kan være en vigtig komponent i mekanismen til fremme af hudtumorer.