Almene oplysninger: Der er rapporteret om en stigning i akutte gigtanfald i de tidlige faser af indgivelsen af allopurinol, selv når der er opnået normale eller subnormale serumurinsyreværdier. Følgelig bør vedligeholdelsesdoser af colchicin generelt gives profylaktisk, når allopurinol påbegyndes. Desuden anbefales det, at patienten starter med en lav dosis allopurinol (100 mg dagligt) og øger den med ugentlige intervaller med 100 mg, indtil et serumurinsyreniveau på 6 mg/dL eller derunder er opnået, men uden at overskride den maksimale anbefalede dosis (800 mg pr. dag). Det kan i nogle tilfælde være nødvendigt at anvende colchicin eller antiinflammatoriske midler for at undertrykke gigtanfald. Anfaldene bliver normalt kortere og mindre alvorlige efter flere måneders behandling. Mobilisering af urater fra vævsaflejringer, som forårsager svingninger i serumurinsyreindholdet, kan være en mulig forklaring på disse anfald. Selv med tilstrækkelig behandling med allopurinol kan det kræve flere måneder at udtømme urinsyrepuljen tilstrækkeligt til at opnå kontrol med de akutte anfald.
Et væskeindtag, der er tilstrækkeligt til at give en daglig urinproduktion på mindst 2 liter og opretholdelse af en neutral eller helst let basisk urin er ønskeligt for at (1) undgå den teoretiske mulighed for dannelse af xantinkalk under påvirkning af behandling med allopurinol og (2) hjælpe med at forhindre renal udfældning af urater hos patienter, der samtidig modtager uricosuriske midler.
En del patienter med præeksisterende nyresygdom eller dårlig uratclearance har vist en stigning i BUN under indgift af allopurinol. Selv om den mekanisme, der er ansvarlig for dette, ikke er blevet fastslået, bør patienter med nedsat nyrefunktion observeres omhyggeligt i de tidlige faser af indgivelsen af allopurinol og dosis nedsættes eller lægemidlet trækkes tilbage, hvis der opstår og vedbliver med at opstå øgede abnormiteter i nyrefunktionen.
Nyresvigt i forbindelse med indgift af allopurinol er blevet observeret blandt patienter med hyperurikæmi sekundært til neoplastiske sygdomme. Parallelle tilstande som multipel myelom og kongestiv myokardisygdom var til stede blandt de patienter, hvis nyrefunktionsforstyrrelse steg efter allopurinol blev påbegyndt. Nyresvigt er også ofte forbundet med gigtnefropati og sjældent med overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med allopurinol. Albuminuri er blevet observeret hos patienter, der har udviklet klinisk gigt efter kronisk glomerulonefritis og kronisk pyelonefritis.
Patienter med nedsat nyrefunktion kræver lavere doser af allopurinol end patienter med normal nyrefunktion. Lavere end de anbefalede doser bør anvendes til at indlede behandlingen hos alle patienter med nedsat nyrefunktion, og de bør observeres nøje i de tidlige faser af indgivelsen af allopurinol. Hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion eller nedsat uratclearance er halveringstiden for oxipurinol i plasma stærkt forlænget. Derfor kan en dosis på 100 mg om dagen eller 300 mg to gange om ugen, eller måske mindre, være tilstrækkelig til at opretholde en tilstrækkelig xanthinoxidasehæmning til at reducere serumuratniveauet.
Boglemarvsdepression er blevet rapporteret hos patienter, der fik allopurinol, hvoraf de fleste fik samtidig lægemidler med potentiale til at forårsage denne reaktion. Dette er sket så tidligt som 6 uger til så længe som 6 år efter påbegyndelse af behandling med allopurinol. Sjældent kan en patient udvikle varierende grader af knoglemarvsdepression, der påvirker en eller flere cellelinjer, mens han modtager allopurinol alene.
Informationer til patienterne: Patienterne skal informeres om følgende:
(1) De skal advares om at afbryde allopurinol og straks konsultere deres læge ved første tegn på hududslæt, smertefuld vandladning, blod i urinen, irritation af øjnene eller hævelse af læber eller mund. (2) De skal mindes om at fortsætte den lægemiddelbehandling, der er ordineret til gigtanfald, da den optimale gavn af allopurinol kan være forsinket i 2 til 6 uger. (3) De bør opfordres til at øge væskeindtaget under behandlingen for at forebygge nyresten. (4) Hvis en enkelt dosis allopurinol lejlighedsvis glemmes, er der ikke behov for at fordoble dosis ved næste planlagte tidspunkt. (5) Der kan være visse risici forbundet med samtidig brug af allopurinol og dicumarol, sulfinpyrazon, mercaptopurin, azathioprin, ampicillin, amoxicillin og thiaziddiuretika, og de bør følge instruktionerne fra deres læge. (6) På grund af den lejlighedsvise forekomst af døsighed bør patienterne tage forholdsregler, når de deltager i aktiviteter, hvor årvågenhed er obligatorisk. (7) Patienterne kan ønske at tage allopurinol efter måltider for at minimere maveirritation.
Laboratoriske undersøgelser: Den korrekte dosering og skema til at holde serumurinsyre inden for normalområdet bestemmes bedst ved at bruge serumurinsyre som et indeks.
På patienter med allerede eksisterende leversygdom anbefales periodiske leverfunktionstest i de tidlige faser af behandlingen (se ADVARSEL).
Allopurinol og dets primære aktive metabolit, oxipurinol, elimineres af nyrerne; derfor har ændringer i nyrefunktionen en dybtgående effekt på doseringen. Hos patienter med nedsat nyrefunktion eller som har samtidige sygdomme, der kan påvirke nyrefunktionen, såsom hypertension og diabetes mellitus, skal der udføres periodiske laboratorieparametre for nyrefunktionen, især BUN og serumkreatinin eller kreatininclearance, og patientens dosering af allopurinol skal revurderes.
Protrombintiden bør revurderes periodisk hos de patienter, der modtager dicumarol, og som får allopurinol.
Lægemiddelinteraktioner: Hos patienter, der modtager mercaptopurin eller IMURAN (azathioprin), vil den samtidige indgift af 300 til 600 mg allopurinol pr. dag kræve en reduktion af dosis til ca. en tredjedel til en fjerdedel af den sædvanlige dosis mercaptopurin eller azathioprin. Efterfølgende justering af doserne af mercaptopurin eller azathioprin skal foretages på grundlag af det terapeutiske respons og forekomsten af toksiske virkninger (se KLINISK FARMAKOLOGI).
Det er blevet rapporteret, at allopurinol forlænger halveringstiden for antikoagulans, dicumarol. Det kliniske grundlag for denne lægemiddelinteraktion er ikke blevet fastlagt, men bør bemærkes, når allopurinol gives til patienter, der allerede er i dicumarolbehandling.
Da udskillelsen af oxipurinol svarer til udskillelsen af urat, er det sandsynligt, at uricosuriske midler, som øger udskillelsen af urat, også øger udskillelsen af oxipurinol og dermed sænker graden af hæmning af xanthinoxidase. Samtidig indgift af uricosuriske midler og allopurinol er blevet forbundet med et fald i udskillelsen af oxypuriner (hypoxanthin og xanthin) og en stigning i udskillelsen af urinsyre i urinen sammenlignet med den udskillelse, der er observeret med allopurinol alene. Selv om klinisk dokumentation til dato ikke har påvist renal udfældning af oxypuriner hos patienter, der enten får allopurinol alene eller i kombination med uricosuriske midler, bør man holde sig denne mulighed for øje.
Rapporterne om, at samtidig brug af allopurinol og thiaziddiuretika kan bidrage til en forøgelse af allopurinol-toksicitet hos nogle patienter, er blevet gennemgået i et forsøg på at fastslå en årsagssammenhæng og en årsagsmekanisme. Gennemgangen af disse caserapporter viser, at patienterne hovedsageligt fik thiaziddiuretika for hypertension, og at der ikke ofte blev foretaget undersøgelser for at udelukke nedsat nyrefunktion som følge af hypertensiv nefropati. Hos de patienter, hvor der blev dokumenteret nyreinsufficiens, blev anbefalingen om at sænke dosis af allopurinol imidlertid ikke fulgt. Selv om en kausal mekanisme og en årsagssammenhæng ikke er blevet fastslået, tyder den nuværende dokumentation på, at nyrefunktionen bør overvåges hos patienter, der får thiaziddiuretika og allopurinol, selv i fravær af nyresvigt, og at dosisniveauerne bør justeres endnu mere konservativt hos de patienter, der får en sådan kombineret behandling, hvis der påvises nedsat nyrefunktion.
Der er rapporteret en stigning i hyppigheden af hududslæt hos patienter, der får ampicillin eller amoxicillin samtidig med allopurinol, sammenlignet med patienter, der ikke får begge lægemidler. Årsagen til den rapporterede sammenhæng er ikke blevet fastslået.
Forbedret knoglemarvsundertrykkelse af cyclophosphamid og andre cytotoksiske midler er blevet rapporteret blandt patienter med neoplastisk sygdom, undtagen leukæmi, i tilstedeværelse af allopurinol. I en velkontrolleret undersøgelse af patienter med lymfom i kombinationsbehandling øgede allopurinol imidlertid ikke knoglemarvstoksiciteten hos patienter, der blev behandlet med cyclophosphamid, doxorubicin, bleomycin, procarbazin og/eller mechlorethamin.
Tolbutamidets omdannelse til inaktive metabolitter er blevet vist at blive katalyseret af xanthinoxidase fra rottelever. Den kliniske betydning, hvis nogen, af disse observationer er ukendt.
Klorpropamids plasmahalveringstid kan forlænges af allopurinol, da allopurinol og chlorpropamid kan konkurrere om udskillelse i nyretubuli. Risikoen for hypoglykæmi sekundært til denne mekanisme kan øges, hvis allopurinol og chlorpropamid gives samtidig ved tilstedeværelse af nyreinsufficiens.
Sjældne rapporter tyder på, at ciclosporinniveauerne kan være forhøjet under samtidig behandling med allopurinol. Overvågning af cyclosporinniveauer og eventuel justering af cyclosporindosis bør overvejes, når disse lægemidler administreres samtidig.
Medicin/laboratorieprøveinteraktioner: Allopurinol er ikke kendt for at ændre nøjagtigheden af laboratorieprøver.
Graviditet: Teratogene virkninger: Reproduktionsundersøgelser er blevet udført på rotter og kaniner ved doser op til tyve gange den sædvanlige dosis til mennesker (5 mg/kg pr. dag), og det blev konkluderet, at der ikke var nogen forringet fertilitet eller skade på fosteret på grund af allopurinol. Der findes en offentliggjort rapport om et forsøg med drægtige mus, der fik 50 eller 100 mg/kg allopurinol intraperitonealt på drægtighedsdag 10 eller 13. Der var et øget antal døde fostre hos moderdyr, der fik 100 mg/kg allopurinol, men ikke hos dem, der fik 50 mg/kg. Der var et øget antal ydre misdannelser hos fostre ved begge doser af allopurinol på drægtighedsdag 10 og et øget antal skeletmisdannelser hos fostre ved begge doser på drægtighedsdag 13. Det kan ikke afgøres, om dette var en føtal effekt eller en effekt, der var sekundær til moderens toksicitet. Der findes imidlertid ingen tilstrækkelige eller velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Da undersøgelser af dyrs reproduktion ikke altid er forudsigelige for respons hos mennesker, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.
Erfaringerne med allopurinol under graviditet hos mennesker har været begrænsede, til dels fordi kvinder i den reproduktive alder sjældent har behov for behandling med allopurinol. I 2011 blev der imidlertid i en litteraturpublikation beskrevet en case report om resultatet af en fuldbyrdet graviditet hos en 35-årig kvinde, der havde haft tilbagevendende nyresten siden 18-årsalderen, og som tog allopurinol under hele graviditeten. Barnet havde flere komplekse fødselsdefekter og døde efter 8 dages levetid. En anden rapport fra 2013 (Hoeltzenbein M et al (2013); PLoS ONE 8(6): e66637) indeholdt data om 31 prospektivt undersøgte graviditeter med mødre, der var udsat for allopurinol i varierende varighed i første trimester. Den samlede rate af større fostermisdannelser og spontane aborter blev rapporteret at ligge inden for det normale forventede interval; et barn havde dog alvorlige misdannelser svarende til dem, der er beskrevet i den tidligere citerede caserapport.
Sygeplejende mødre: Allopurinol og oxipurinol er blevet fundet i mælken fra en mor, der fik allopurinol. Da virkningen af allopurinol på det ammende barn er ukendt, bør der udvises forsigtighed, når allopurinol administreres til en ammende kvinde.
Pædiatrisk brug: Allopurinol er sjældent indiceret til brug hos børn med undtagelse af børn med hyperurikæmi sekundært til malignitet eller til visse sjældne medfødte fejl i purinmetabolismen (se INDIKATIONER OG ANVENDELSE og DOSERING OG ADMINISTRATION).