Mitokondriel teori om aldring, en variant af teorien om frie radikaler i aldring, foreslår, at ophobning af skader på mitokondrier og mitokondrie-DNA (mtDNA) fører til aldring af mennesker og dyr. Den er blevet understøttet af observationen af, at mitokondriefunktionen falder og mtDNA-mutationer øges i vævsceller på en aldersafhængig måde. Aldersrelateret svækkelse af de respiratoriske enzymer mindsker ikke blot ATP-syntesen, men øger også produktionen af reaktive oxygenarter (ROS) gennem øget elektronlækage i respiratorkæden. Menneskeligt mtDNA, som ikke er beskyttet af histoner og alligevel er udsat for høje niveauer af ROS og frie radikaler i mitokondriernes matrix, er modtageligt for oxidativ skade og mutation i vævsceller. I det seneste årti er der fundet mere end hundrede mtDNA-mutationer hos patienter med mitokondriel sygdom, og nogle af dem forekommer også i aldrende menneskelige væv. Forekomsten og hyppigheden af disse muterede mtDNA’er øges med alderen, især i væv med stort behov for energi. På den anden side har nyere undersøgelser afsløret, at den menneskelige celles evne til at klare oxidativt stress er kompromitteret i forbindelse med aldring. Sammenlignende analyser af genekspression ved hjælp af mikroarray-teknologi har vist, at en række gener, der er relateret til oxidativt stressrespons, er ændret hos aldrende dyr. Vi opdagede, at transkriptionerne af tidligt vækstrespons-protein-1, vækststop og DNA-skade-inducerbare proteiner og glutathion S-transferase-gener øges som reaktion på oxidativ stress i humane hudfibroblaster. Desuden falder aktiviteterne af Cu,Zn-SOD, katalase og glutathionperoxidase med alderen, mens Mn-SOD-aktiviteten stiger med alderen op til 65 år og derefter falder en smule i hudfibroblaster. En sådan ubalance i antioxidantenzymernes funktion kan resultere i en overproduktion af skadelige ROS i cellen. Denne opfattelse understøttes af observationen af, at de intracellulære niveauer af H2O2 og oxidative skader på DNA og lipider er signifikant forøget med fibroblastdonorens alder. Desuden falder den mitokondrielle pulje af reduceret glutathion, og DNA-skaderne øges i aldrende væv. Samlet set tyder disse observationer og vores tidligere resultater om, at mtDNA-mutationer og oxidative skader øges i aldrende menneskelige væv, på, at den mitokondrielle teori om aldring er moden.