Abirateronacetat
Virkningsmekanisme
Abirateronacetat er indiceret til brug i kombination med prednison til behandling af patienter med metastatisk CRPC, som tidligere har modtaget docetaxel-holdig kemoterapi. Abirateron er en strukturel analog af prægnenolon og hæmmer et enzym, der er nødvendigt for androgen-syntese, 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), som udtrykkes i testikel-, prostata- og binyrevæv. Hæmning af CYP17 resulterer i en reduktion af androgen-syntesen i testiklerne, binyrerne og prostatavævet, hvilket resulterer i reducerede serumniveauer af testosteron og andre androgener. Abirateron er mere selektivt og specifikt end ketoconazol, som også har været anvendt til behandling af fremskreden prostatacancer. Selv om abiraterons aktivitet primært er begrænset til virkninger på androgenproduktionen, sker der en reaktiv stigning i corticotropin sekundært til en hypofyse-reaktion på den delvise binyrebarkhæmning, hvilket kan føre til øget mineralokortikoidproduktion. Dette kan føre til hypokaliæmi og hypertension, som kan reduceres ved samtidig indgivelse af prednison.
Farmakokinetik
Efter oral indgift nås de maksimale plasmakoncentrationer af abirateron i løbet af 1,5-4 timer (gennemsnit 2). Administration med mad øger den systemiske eksponering af abirateron. Den maksimale koncentration (Cmax) var 7 gange højere efter administration med et fedtfattigt måltid (7 % fedt, 300 kalorier) og 17 gange højere efter administration med et fedtrigt måltid (57 % fedt, 825 kalorier) sammenlignet med en fastende tilstand. Ligeledes var AUC 5 gange højere efter det fedtfattige måltid og 10 gange højere efter det fedtholdige måltid.
Efter en dosis på 1000 mg var Cmax ved steady state 226 ng/mL, og AUC var 1173 ng-h/mL. Proteinbinding af abirateron var >99% og det gennemsnitlige fordelingsvolumen var 19,669 L. Abirateronacetat metaboliseres til abirateron og udviser en gennemsnitlig terminal halveringstid på 12 timer. Efter indgift af 14C-abirateronacetat blev 88 % af dosis elimineret i fæces og 5 % i urinen.
Administration
Abirateron fås som 250 mg tabletter og administreres i en dosis på 1000 mg dagligt i kombination med prednison 5 mg administreret to gange dagligt. Tabletterne skal tages hele og på tom mave, uden mad i 2 timer før og 1 time efter administrationen. Halveringstiden for abirateron øgedes til 18 timer hos patienter med let nedsat leverfunktion og til 19 timer hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Patienter med moderat leverdysfunktion (Child-Pugh klasse B) bør få 250 mg dagligt. Lægemidlet er ikke blevet undersøgt hos patienter med svær (Child-Pugh klasse C) leverfunktionsnedsættelse. Hvis en patient udvikler hepatotoksicitet under behandlingen, skal dosis tilbageholdes indtil helbredelse og genindsættes med 750 mg/dag. Hvis hepatotoksicitet gentager sig ved 750 mg, skal dosis tilbageholdes indtil bedring og genindsættes med 500 mg/dag. Hvis hepatotoksicitet gentager sig ved 500 mg/dag, skal behandlingen afbrydes.
En tidlig undersøgelse viste, at administration af abirateron alene resulterede i en kompenserende stigning i serumluteiniserende hormonniveauer, der overvandt den undertrykkende virkning af abirateron. Producenten anbefaler, at LHRH-agonister fortsættes hos patienter, der modtager abirateron, og inkluderer denne anbefaling i deres patientrådgivningsinformation. De fleste af patienterne i de kliniske forsøg havde tidligere modtaget LHRH-agonister. Selv om de fleste forsøg ikke angav, at LHRH-agonisterne blev fortsat, angav de fleste af dem, at serumtestosteronniveauerne blev opretholdt på 50 ng/dL eller mindre (tabel 3), hvilket højst sandsynligt var resultatet af fortsat LHRH-administration. Kriterierne for at komme i betragtning til undersøgelsen omfattede igangværende androgen deprivationsbehandling og et serumtestosteronniveau på 50 ng/dL eller mindre.
Klinisk aktivitet
Kliniske forsøg med abirateron er opsummeret i tabel 3. En udvidelse af fase 2-delen af en fase 1/2-undersøgelse indskrev 42 mænd med kemoterapi-naiv CRPC til at modtage abirateron i en daglig dosis på 1000 mg. Det primære endepunkt var et PSA-fald på 50 % eller mere på et hvilket som helst tidspunkt efter 12 ugers behandling, med et sekundært endepunkt på et PSA-fald på 30 % eller mere. Målbare målelæsioner blev identificeret og fulgt ved hjælp af computertomografiske scanninger. Ændringer i antallet af cirkulerende tumorceller (CTC) og mediantiden til PSA-progression blev også fulgt.
Et PSA-fald på 50 % eller mere blev set hos 28 patienter (67 %), mens 71 % og 19 % af patienterne oplevede et fald på henholdsvis 30 % eller mere og 90 % eller mere. Målbar sygdom var til stede hos 24 patienter, hvoraf 9 af dem (37,5 %) oplevede en regression, der var i overensstemmelse med et delvist respons. Seksten patienter (66 %) med målbar sygdom viste ingen tegn på progression efter 6 måneder. Mediantiden til PSA-progression var 225 dage. CTC-tallet faldt fra større end eller lig med 5 til mindre end 5 celler/7,5 mL hos 10 ud af 17 patienter, med fald på 30 % eller mere hos 12 ud af 17 patienter. Dexamethason 0,5 mg/dag blev tilføjet til regimet hos patienter, hvis sygdom progredierede under abirateron. Tredive patienter fik dexamethason i 12 uger eller mere efter progression, og 10 (33 %) oplevede et PSA-fald på 50 % eller mere, hvilket forfatterne fortolkede som en omvendelse af resistens over for abirateron.
I et lille fase 2-studie blev abirateron 1000 mg dagligt administreret til 47 mænd med CRPC, som havde modtaget tidligere docetaxelbehandling. Det primære endepunkt var et PSA-fald på 50 % eller mere hos 7 af de første 35 patienter, hvorefter yderligere patienter blev indskrevet. Sekundære endepunkter var et PSA-fald på 30 % eller mere eller 90 % eller mere. PSA-fald på 30 % eller mere, 50 % eller mere og 90 % eller mere blev set hos henholdsvis 68 %, 51 % og 15 % af patienterne. Tredive patienter havde målbar sygdom, hvoraf 8 af dem (27 %) opnåede et delvist respons. Mediantiden til PSA-progression var 24 uger.
Sammenlignende resultater blev rapporteret i et andet fase 2-studie af samme gruppe, der omfattede 58 mænd med progressiv metastatisk CRPC, som havde modtaget tidligere docetaxelbehandling. Disse patienter fik abirateron 1000 mg dagligt plus prednison 5 mg to gange dagligt. Det primære resultat var et PSA-fald på 50 % eller mere. Yderligere resultater omfattede respons blandt dem med målbar sygdom, ændringer i præstationsstatus, tid til PSA-progression og ændringer i CTC-tallet. Et PSA-fald på 50 % eller mere blev rapporteret hos 36 % af patienterne, med 30 % eller større fald rapporteret hos 47 % og 90 % eller større fald hos 16 %. Der blev set delvise responser hos 4/22 patienter (18 %), og der blev konstateret en forbedring af præstationsstatus hos 28 %. Mediantiden til PSA-progression var 24 uger. 29 patienter havde ugunstige CTC-tællinger ved baseline, hvoraf 10 af dem (34 %) udviklede gunstige tællinger efter behandlingen. Der var ingen grad 4-toksiciteter, og den eneste grad 3-toksicitet var træthed, som forekom hos 2 % af patienterne. De mest almindelige grad 1-2 toksiciteter var træthed (32 %), kvalme (14 %), opkastning (12 %), dyspnø (10 %) og perifere ødemer (9 %). Inklusion af prednison til alle patienter resulterede i langt mindre hypokaliæmi (5 % vs. 55 %), hypertension (<5 % vs. 17 %) og væskeretention (9 % vs. 15 %) end i det tidligere fase 2-forsøg, hvor prednison ikke var en del af regimet.
Dette regime blev derefter anvendt i et fase 3-placebokontrolleret forsøg. I alt 1195 patienter med progressiv sygdom, tidligere docetaxelbehandling og igangværende androgen deprivationsbehandling med et serumtestosteronniveau på 50 ng/dL eller mindre blev randomiseret i et 2:1-forhold til at modtage prednison 5 mg to gange dagligt plus enten abirateron 1000 mg dagligt (n = 797) eller placebo (n = 398). Det primære endepunkt var den samlede overlevelse. Sekundære endepunkter var tid til PSA-progression, progressionsfri overlevelse og PSA-respons. Dataene blev afblindet, da en interimsanalyse efter en medianopfølgning på 13 måneder viste, at resultaterne oversteg de præspecificerede resultater. Den mediane samlede overlevelse var signifikant længere i abiraterongruppen (14,8 vs. 10,9 måneder; p < 0,001). Abirateron og prednison gav en reduktion på 35,4 % i risikoen for død sammenlignet med prednison plus placebo. Alle sekundære endepunkter var også til abiraterongruppens fordel, herunder PSA-respons (29 % vs 6 %; p < 0,001), progressionsfri overlevelse (5,6 vs 3,6 måneder; p < 0,001) og tid til PSA-progression (10,2 vs 6,6 måneder; p < 0,001).
Abirateron blev anvendt til kemoterapinaive CRPC-patienter i 2 små undersøgelser med i alt 77 patienter. I begge forsøg blev abirateron 1000 mg dagligt evalueret. I det første forsøg havde 44 patienter modtaget en median på 3 tidligere hormonbehandlinger, 70 % havde knoglemetastaser, og 21 havde målbar sygdom. Der blev rapporteret et PSA-fald på 50 % eller mere hos mere end 60 % af patienterne, og mediantiden til PSA-progression var 8,3 måneder. Tolv af 21 patienter med målbar sygdom (57 %) opnåede en delvis remission.
I det andet forsøg fik 33 patienter abirateron plus prednison 5 mg prednison to gange dagligt. Patienterne havde modtaget en median på 2 tidligere hormonbehandlinger. Der blev rapporteret et PSA-fald på 50 % eller mere hos 79 % af patienterne, og mediantiden til PSA-progression var 16,3 måneder. Ni ud af 13 patienter med målbar sygdom (69 %) opnåede en delvis remission. Disse undersøgelser viste, at abirateron har aktivitet hos patienter med CRPC på trods af brug af 2 eller flere tidligere hormonbehandlinger.
For nylig blev der rapporteret om en interimsanalyse af abiraterons aktivitet hos patienter med kemoterapi-naivt CRPC i et fase 3-forsøg. Patienter (n = 1088) med asymptomatisk eller let symptomatisk metastatisk sygdom blev tilfældigt tildelt til at modtage abirateron (1000 mg/dag) plus prednison (5 mg to gange dagligt) eller placebo plus prednison (5 mg to gange dagligt). De primære endepunkter var radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS) og samlet overlevelse. Efter en medianopfølgning på 22 måneder var der en signifikant forbedring i rPFS, som var 8,3 måneder i placebogruppen og endnu ikke var nået i abiraterongruppen (HR 0,43; 95 % CI 0,35 til 0,52; p < 0,0001). Den mediane samlede overlevelse var 27,2 måneder i placebogruppen og var ikke blevet nået i abiraterongruppen (HR 0,75; 95 % CI 0,61 til 0,93; p = 0,0097). Abiraterongruppen havde signifikant bedre resultater i de sekundære endepunkter tid til kemoterapiindledning (25,2 vs. 16,8 måneder; HR 0,58; 95 % CI 0,49 til 0,69; p < 0,0001) og tid til PSA-progression (11,1 vs. 5,6 måneder; HR 0,49; 95 % CI 0,42 til 0,57; p < 0,0001). En uafhængig overvågningskomité konkluderede, at alle endepunkter var til fordel for abiraterongruppen og anbefalede, at undersøgelsen blev afblindet, og at placebo-patienterne blev overført til abirateronbehandling. Dette var den første randomiserede undersøgelse, der viste, at hæmning af ekstragonadal androgen-syntese kan have en betydelig overlevelses- og rPFS-fordel hos kemoterapi-naive patienter og også kan forsinke indledningen af kemoterapi. Dette kunne føre vejen til anvendelse af abirateron før kemoterapi.
Bivirkninger
Abirateron blev godt tolereret i fase 3-studiet. De mest almindelige bivirkninger i henholdsvis abirateron- og placebogruppen var træthed (44 % vs. 43 %), væskeretention og ødemer (31 % vs. 22 %), rygsmerter (30 % vs. 33 %), kvalme (30 % vs. 32 %), arthralgi (27 % vs. 23 %), forstoppelse (26 % vs. 31 %), knoglesmerter (25 % vs. 28 %), anæmi (23 % vs. 26 %), opkastning (21 % vs. 25 %) og diarré (18 % vs. 14 %). De fleste af disse virkninger var af grad 1-2. De mest almindelige bivirkninger af grad 3-4 i henholdsvis abirateron- og placebogruppen var træthed (9 % vs. 10 %), anæmi (7 % vs. 8 %), rygsmerter (7 % vs. 10 %) og knoglesmerter (6 % vs. 7 %).
Bivirkninger som følge af øgede mineralokortikoidniveauer sekundært til CYP17-blokade var mere almindelige med abirateron. Specifikke virkninger, der var signifikant højere med abirateron end med placebo, omfattede væskeretention og ødemer (31 % vs. 22 %; p = 0,04) og hypokaliæmi (17 % vs. 8 %; p < 0,001). Samadministration med et kortikosteroid reducerer corticotropinpåvirkningen og forekomsten og sværhedsgraden af disse reaktioner. Hjertehændelser var mere almindelige med abirateron (13 % vs. 11 %; p = 0,14). De mest almindelige kardiale virkninger med henholdsvis abirateron og placebo var takykardi (3 % vs. 2 %) og atrieflimren (2 % vs. 1 %). Forekomsten af leverfunktionsforstyrrelser var ens mellem abirateron og placebo (henholdsvis 10 % vs. 8 %).
Et knoglescanningsudbrud er blevet beskrevet hos en lille gruppe patienter, der fik abirateron til avanceret CRPC. Treogtredive patienter modtog abirateron plus prednison i et fase 2-studie. PSA blev evalueret ved baseline og månedligt, og der blev foretaget knoglescanninger ved baseline og hver 3. cyklus. Et knoglescanningsudbrud blev defineret som sygdomsprogression som beskrevet i en radiolograpport efter 3 måneders behandling i lyset af et PSA-fald på 50 % eller mere, som derefter blev forbedret eller forblev stabilt 3 måneder senere. Seksogtyve patienter (79 %) opnåede et PSA-fald på 50 % eller mere, hvoraf 23 kunne evalueres for et muligt knoglescanningsudbrud. Tolv af 23 patienter (52 %) havde dårligere knoglescanninger fra baseline efter 3 måneder. Efter 6 måneder viste 4 af disse 12 patienter forbedring og 7 viste stabilitet. Den samlede forekomst af knoglescanningsudbrud var 48 %, som blev set hos 11 ud af 23 evaluerbare patienter. En patient havde en værre scanning efter 6 måneder på trods af et fortsat PSA-fald.