Abstract
Euglykæmisk diabetisk ketoacidose (EDKA) blev betragtet som en sjælden tilstand med sin specifikke definition og udløsende faktorer. Med den udbredte anvendelse af natriumglukose cotransporter 2 (SGLT-2)-inhibitorer, den nyeste klasse af antidiabetika, er EDKA imidlertid kommet tilbage i søgelyset. Der rapporteres i stigende grad om relevante tilfælde sammen med indsigt i EDKA’s mekanisme. Det synes i stigende grad at stå klart, at EDKA er mere almindeligt, end vi tidligere har troet. Den SGLT-2-hæmmere-associerede EDKA indikerer også en nødvendig revision af vores tidligere forståelse af “diabetisk” ketoacidose, da SGLT-2-hæmmeren prædisponerer patienterne til DKA på en “sultende” måde. Faktisk er der også flere og flere rapporter om sultinduceret ketoacidose. Den tidligere “eksklusive” nomenklatur og erkendelse af disse entiteter må tages op til fornyet overvejelse. At de hormonelle interaktioner i DKA kan være forskellige fra sværhedsgraden af insulinmangel kan også have tjent i scenariet for EDKA. SGLT-2-hæmmerne er for nylig blevet godkendt i Kina. Hovedformålet med dette arbejde er at få en bedre forståelse af situationen og opdatere vores viden med fokus på patogenese af EDKA.
1. Introduktion
Den nyeste klasse af antidiabetisk middel SGLT-2-hæmmer anvendes i vid udstrækning med sine bekræftende virkninger på sænkning af blodsukker, blodtryk og urinsyre og gunstige kardio-reno resultater . Sammen med det er spørgsmålet om mulige bivirkninger af DKA . De fleste af de rapporterede SGLT-2-hæmmere-associerede DKA er euglykæmisk DKA (EDKA) . Indtil videre er SGLT-2-hæmmere ved at blive en repræsentativ ætiologi for EDKA og har givet næring til en bølge af interesse for at genbesøge dette “gamle” emne.
På grund af den skarpere kliniske opfattelse af denne enhed rapporteres der flere EDKA-tilfælde . Det bliver stadig tydeligere, at EDKA ikke er så sjælden, som vi tidligere troede. Det er muligt, at mange tilfælde ikke er blevet diagnosticeret eller fejldiagnosticeret. To SGLT-2-hæmmere, dapagliflozin og empagliflozin, er for nylig blevet godkendt af den kinesiske Food and Drug Administration. En bedre forståelse af den underliggende mekanisme vil bidrage til at optimere den kliniske anvendelse af denne nye stjernemedicin.
2. Sagsrepræsentation
Vi gennemgik alle 156 DKA-indlæggelser i vores medicinske center i løbet af de sidste 4 år og identificerede 4 tilfælde af EDKA med en incidens på 2,6 %, hvilket ville kaste noget lys over hyppigheden af EDKA i det virkelige kliniske arbejde før anvendelsen af SGLT-2-hæmmere. De 4 tilfælde af EDKA er kort beskrevet som følger:
Casepatient nr. 1 var en 20-årig kvinde med type 1-diabetes på basal-bolus insulinregime. Hun havde haft ondt i halsen og utilpashed i de foregående 3 dage og blev selvdiagnosticeret som havende “influenza” og behandlet ved at drikke mere vand. Da hun mistede appetitten og kun spiste lidt, havde hun i 2 dage sprunget over injektion af insulin lispro før måltidet, men fortsatte med at injicere insulin glargin i en reduceret dosis (fra 15 U til 10 U). Fysisk undersøgelse afslørede en moderat hævelse af hendes bilaterale tonsiller uden tegn på purulens, og undersøgelser af lunger, hjerte og mave var normale. De vitale tegn var inden for normalområdet. Hendes point-of-care blodglukose var 10,4 mmol/l. I betragtning af hendes åbenlyse type 1-diabeteshistorie bestilte akutlægen en arteriel blodgasanalyse (ABG), som viste en pH-værdi på 7,23 og en HCO3-værdi på 14,9 mmol/l. Sammen med en positiv urinanalyse blev der stillet en diagnose af DKA. Der blev givet behandling med hydrering og intravenøs insulininfusion i små doser sammen med 5 % dextrose for at holde hendes blodglukose på 7,8~14,1 mmol/l. Episoden af acidose var fuldstændig overstået den næste dag.
Casepatient nr. 2 var en 54-årig kvinde med en kendt historie af skizofreni, der blev behandlet med clozapin og sertralinhydrochlorid. Hun havde udviklet anoreksi, polyuri og polydipsi i en måned og blev ledsaget til skadestuen på grund af kvalme, opkastning og mavesmerter i 2 dage. Ved præsentationen havde hun en langsom reaktion, men var velorienteret. Fysisk undersøgelse viste takykardi og let ømhed under navlen uden muskelsvækkelse. De vitale tegn var inden for normalområdet. Rutinemæssig point-of-care blodglukoseprøvning var 9,0 mmol/l. Blodprøverne viste følgende: antal hvide blodlegemer (WBC) (10 × 109/l), neutrofile (6,5 × 109/l), amylase (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) og Cl (96 mmol/l). Der blev bestilt en CT-scanning af abdomen. I mellemtiden fik patienten en 0,9 % saltvandstransfusion sammen med antibiotika og PPI (protonpumpehæmmer). I den følgende time var patienten rastløs og udviklede dyspnø. En øjeblikkelig ABG-analyse viste en pH på 7,15, en PCO2 på 23, en HCO3- på 13,9 mmol/l, en plasmamælkesyre på 0,6 mmol/l, en Na på 143 mmol/l, en K på 2,5 mmol/l og en glukose på 10,2 mmol/l. Urinanalyse: ketonstoffer (+++), glukose (++). Abdominal CT var negativ. Hun blev derefter indlagt på hospitalet og behandlet med DKA. Der blev givet 5%~10% dextrose sammen med intravenøs insulininfusion. Den metaboliske acidose blev løst på anden dagen, og hendes plasmaamylase faldt let. Yderligere prøver viste et HbA1c på 9,4 %, et negativt GAD-antistof og et fastende triglycerid på 1,71 mmol/l. Hun blev diagnosticeret med type 2-diabetes mellitus. Der var ingen familieanamnese for diabetes. Hendes vægtøgning i løbet af de sidste to år og hendes medicinske historie med skizofreni og clozapinbehandling blev betragtet som risikofaktorer. Resten af hendes indlæggelse var begivenhedsløs, og hun blev udskrevet med metformin og gliclazid.
Casepatient nr. 3 var en 30-årig kvinde med 1 års type 2-diabetes mellitus. Hun var gravid i 28 uger (G2P0, med en abort for 4 år siden). Hun var tidligere i dobbeltbehandling med metformin/sitagliptin og skiftede til forblandet humaninsulinformel (Humulin 70/30R), efter at hun blev gravid. Ved dette besøg skulle hun have den anden laserbehandling af sine øjne. Hun havde det godt, men den tilfældige urinanalyse viste 4+ af ketonlegemer. Hun indrømmede også at have gentagne ketonurier på 2+~3+ under sin obstetriske opfølgning. Hendes urinketonstof var fortsat 3+ efter indlæggelsen, mens den tilfældige blodglukose var 6,7 mmol/l. ABG-analysen viste følgende: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), β-hydroxibuttersyre i blodet (4,2 mmol/l) og HbA1c (6,7 %). Konsistent ketose med aniongabmetabolisk acidose blev bekræftet. Da hun ikke havde problemer med at spise, blev der iværksat oral hydrering samt skræddersyede kostforslag. I mellemtiden blev hendes insulinbehandling skiftet til basal-bolusregime med insulin aspart før måltidet (6 U) og insulin detemir ved sengetid (8 U). Hendes blodglukose var under kontrol, og ABG-resultaterne blev forbedret. ABG-analysen på tredjedagen viste en pH på 7,36, en pCO2 på 29 mmHg og en HCO3- på 22 mmol/l. Urinanalysen viste en 1+ af ketonlegeme. Hun fik sin anden laserbehandling under hospitalsopholdet og vendte tilbage til det lokale obstetriske center til opfølgning. Hun fødte en 3,3 kg tung sund dreng ved kejsersnit i den 36. uge.
Casepatient nr. 4 var en 54-årig mand med type 2-diabetes mellitus i 20 år. Han havde været i CSII-behandling (kontinuerlig subkutan insulininfusion) i 8 år og begyndte også liraglutid (1,2 mg/dag) for 3 år siden. Han blev sendt på skadestuen på grund af melena i 2 dage og hæmatemesis én gang. Han blev indlagt på den gastroenterologiske afdeling med øvre gastrointestinal blødning. Han indrømmede at have haft alkoholforbrug lige før denne episode. Der blev påbegyndt standardfaste og PPI-behandling sammen med væskeerstatning (hovedsagelig isotonisk saltvand). CSII- og liraglutidbehandlingen blev stoppet, da hans blodglukose fortsat var lavt (5,2~12,9 mmol/l). På tredjedagen udviklede patienten kvalme og opkastninger og havde besværet vejrtrækning. De kardiale serummarkører er fortsat normale, og hans ABG-analyse afslørede metabolisk acidose: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l) og Cl (100,2 mmol/l). Plasmablodglukosen var 9,7 mmol/l, og blodets β-hydroxibuttersyre var 3,1 mmol/l med en urinketon på 3+ i urinen. Den rådgivende endokrinolog stillede diagnosen EDKA og foreslog intravenøs insulininfusion sammen med druesukker for at holde blodglukosen på omkring 10 mmol/l. Hans symptomer blev afhjulpet. Acidosen blev korrigeret inden for 6 timer. Patienten genoptog derefter kontinuerlig basal insulininfusion via sin insulinpumpe. Gastroskopien afslørede et duodenalt bulbært ulcus. Resten af hans indlæggelse var begivenhedsløs.
Den kliniske karakteristik af de 4 patienter er opsummeret i tabel 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Blodglukose (mmol/l). β-HDB: β-hydroxybutsyre (mmol/l); TG: plasma triglycerid (mmol/l); Scr: serumkreatinin (μmol/l); UGIH: øvre gastrointestinal blødning.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Diskussion
Vi identificerede 4 patienter som havende EDKA i 156 indlæggelser med DKA. Tre af dem havde type 2-diabetes, og kun én patient havde type 1-diabetes. Takket være lægernes kliniske årvågenhed fik alle patienterne rettidig diagnose og behandling, inden deres tilstand forværredes kritisk. Vores medicinske center behandler normalt ikke pædiatriske patienter, hvilket forklarer de færre type 1-patienter, vi har. Det samme gælder for diabetiske graviditeter, da vi ikke har en obstetrisk klinik. Alligevel er forekomsten af EDKA overraskende høj, hvilket tyder på, at det er en mere almindelig manifestation i DKA. Med indførelsen af SGLT-2-hæmmere i klinisk praksis er det nødvendigt med en bedre forståelse af dens patogenese for at kunne genkende modtagelige patienter og tilstande.
EDKA blev først beskrevet af Munro et al. som DKA-episoder med blodglukose < 300 mg/dl og plasmabicarbonat ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. rapporterede 23 EDKA ud af 722 DKA-episoder (3,2 %) i 1993 på grundlag af de samme kriterier som dem, Munro et al. anvendte . De foreslog blodglukose < 10 mmol/l som glukosekriterium for ægte EDKA og rapporterede en incidens på 0,8~1,1 % (afhængigt af plasmabicarbonatkriterierne ≤ 10 mmol/l eller ≤15 mmol/l) . I øjeblikket er blodglukosekriteriet for EDKA <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
EDKA blev tidligere anset for at være en sjælden tilstand, der overvejende forekommer ved type 1-diabetes. Som sandheden er, havde alle de patienter Munro et al. og Jenkins et al. (bortset fra en gammel patient med myokardieinfarkt), der blev rapporteret i deres undersøgelser, insulinafhængig diabetes. Den iboende insulinmangel hos disse patienter var den indlysende ramme for EDKA-episoderne, hvor nedsat kulhydrat og opretholdelse (i mange tilfælde med øgede doser) af insulinbehandling var ansvarlig for det relativt lave blodglukose . Mindre dehydrering og fortsat tab af glukose via urinen blev også betragtet som mulige bidragydere . Så det er den historiske betydning af ægte euglykæmisk “diabetisk” ketoacidose.
Men det er kun en lille del i det samlede billede af EDKA, så er den formodede mekanisme. Selv i denne delmængde af klassiske tilfælde af EDKA , var der fra begyndelsen en debat om, hvorvidt den “normale” glukose i EDKA delvist stammer fra nedsat endogen glukoseproduktion via glukoneogenese eller fra øget urintab . Spørgsmålet kan være forblevet stort set uafklaret . Indtil videre er det klart, at leverens glukoseproduktionshastighed varierer meget mellem DKA-episoder fra nedsat og normal til forhøjet hastighed , og det samme gælder den endogene insulinkoncentration i DKA-episoder . Forskellige udløsende forhold som f.eks. fastens sværhedsgrad eller dehydrering kan være ansvarlige for denne variation . Men betydningen af variationen hos bestemte patienter forbliver uklar.
De nuværende mainstream-tilgange til EDKA-mekanismen er i det væsentlige de samme som de oprindelige antagelser, der blev fremsat af flere forfattere . Nedsat kulhydratindtag forårsager insulinopeni og øget glukagon. Øget glukagon/insulin-forhold fremmer yderligere lipolyse og ketogenese. I mellemtiden fremmer kulhydratunderskud og fortsat insulinbehandling “euglykæmi” (figur 1). En velkendt ætiologi for EDKA omfatter graviditet , glykogenlagringsforstyrrelser , diætrestriktion/sult , og alkohol og SGLT-2-hæmning . Mekanismen er imidlertid ikke uden tvivl. For det første er det tvetydigt om insulinmangel og insulinkompensation . Det er allerede velkendt, at den insulinkoncentration, der kræves for at undertrykke lipolyse, er langt lavere end den, der er nødvendig for at fremme glukoseudnyttelsen , selv om det også er rigtigt, at insulins hypoglykæmiske aktivitet ikke har “tærskel”-fænomenet , mens dets antilipolytiske og antiketotiske aktiviteter har det . For det andet er det svært at sige, hvad der egentlig udløser EDKA.
Så vidt angår undersøgelser af patogenese af SGLT-2-hæmmere-associeret EDKA, er der indtil videre blevet opklaret nogle ting om EDKA . Ved kompetitiv hæmning af SGLT-2 ved den proximale konvoluterede tubulus blokerer SGLT-2-hæmmere reabsorptionen af 30~50% af filtreret glukose fra primærurinen . Den hypoglykæmiske effekt af dette “kulhydratunderskud” opvejes kun delvist af den øgede endogene glukoseproduktion (EGP) via glukoneogenese og den nedsatte glukoseudskillelse i vævet (TGD) . Der skete et metabolisk skift fra glukoseudnyttelse til lipidudnyttelse, ligesom det sker under sult . Det lavere blodglukose medfører et fald i cirkulerende insulin og en stigning i glukagonkoncentrationen. SGLT-2-hæmmeren i sig selv er en stimulator af glukagonsekretion , hvilket yderligere øger lipolyse og ketogenese . Nedsat reabsorption af ketoner bidrager også til ketonæmi . Enhver anden udløsende faktor som øget insulinresistens som følge af stress, forlænget faste eller ambitiøst fald i insulinsekretagoge eller insulin kan forvandle patienten fra denne lægemiddelinducerede ketogene tilstand til ketoacidose . Selv om der ikke er nogen etableret fænotype i type 2-diabetes vedrørende SGLT-2-hæmmere-associeret EDKA, ser det ud til, at personer med dårligere β-cellefunktionsreserve , længere varighed af diabetes, dårligere kontrol af diabetes og lavere BMI er mere modtagelige for EDKA , for ikke at nævne type 1-diabetes . Off-label brug af SGLT-2-hæmmere i type 1-diabetes bør tages med stor forsigtighed, og nogle anbefalede daglig overvågning af ketoner i blodet eller urinen , hvilket er svært at udføre i den virkelige verden (mekanismen for SGLT-2-hæmmere-associeret EDKA er illustreret i figur 2).
En oplysende del af SGLT-2-hæmmereinduceret EDKA er, at det er mere en “sult” end en “diabetisk” EDKA. Der plejede at være meget vægt på forskellen mellem sult ketoacidose og EDKA hævder, at sidstnævnte distinkt resulterer af alvorlig insulinmangel . SGLT-2-hæmmere-associeret EDKA udfordrer denne formynderiske betydning af at være “diabetiker”. Interessant nok var nogle sande EDKA faktisk en “sult” en, der skete i en diabetisk population . Det er ikke irrationelt at sige, at forskellen på en eller anden måde er af nomenklatur og er betinget. Den SGLT-2-hæmmere-associerede DKA er en illustration af betydningen af “sult” i EDKA, ligesom det faktum, at sult sjældent forårsager alvorlig ketoacidose i en ikke-diabetisk population, er en indikation af andre bidragsydere som insulinmangel til EDKA.
Så ketose kan initieres enten af kulhydratunderskud (faste/sult, SGLT-2) eller af insulinmangel. Den efterfølgende prognose af den indledende ketose afhænger derefter af andre faktorer som insulinmangel/kompensation, interkurrerende sygdom, graviditet og sygedagpengestyring. Separate udgangspunkter vil bidrage til bedre at demonstrere patogenesen af EDKA (som vist i figur 3 og 4).
Starvningsinduceret ketose udvikler sig sjældent til det stadium af alvorlig ketoacidose hos en ikke-insulinafhængig diabetisk patient. Udløsende faktorer som muskeldystrofi , betydeligt vægttab (sarkopeni) og kronisk leversygdom forværrer glykogenudtømningen og indskrænker glukoneogenesen med færre substrater og dårlig leverfunktionsreserve. Glukoseunderskuddet overhaler den kompenserende insulinresistens og den øgede EGP. Den deraf følgende lave blodglukose og et metabolisk skift til lipidudnyttelse sammen med insulinmangel fører til EDKA (EDKA udløst af andre udløsende faktorer i ikke-insulinafhængige omgivelser er kort demonstreret i figur 3.)
På baggrund af alvorlig insulinmangel er patienten let disponeret for ketose. Insulinresistens og forhøjede modregulerende hormoner i stressperioder forværrer insulinmangel i et sådant omfang, at den ikke kan kompenseres ved hjælp af sygedagpengestyring (insulinforøgelse, væskeindtag osv.) (EDKA i en insulinafhængig situation er illustreret i figur 4). Meek et al.’s arbejde kan yderligere kaste lys over blodglukosekontrollen ved DKA. I deres undersøgelse undertrykker reversering af hyperglukagonæmi med liraglutid eller et glukagon-neutraliserende antistof ikke øget hepatisk glukoneogen ekspression eller forbedrer blodglukosekontrollen, men dæmper ketose i ukontrolleret diabetes . De konkluderede endvidere, at glukagon er en “overflødig” mekanisme i diabetisk hyperglykæmi, men en “konstant” bidragsyder til ketogenese. Mekanismen bag denne afkobling af glukagons hyperglykæmiske aktivitet fra dets ketogene virkning kan være af molekylær art (udtynding af forkhead box transkriptionsfaktor 1, FOX-1, i β-celler). Hvis dette er sandt, ville det være et nyt perspektiv på hormonelle interaktioner i DKA. I forbindelse med alvorlig insulinmangel kan glucagon måske primært afsætte sig til ketogenese snarere end til glukoneogenese . Når hyperglykæmi som følge af insulinmangel delvist afhjælpes af eksogen insulinerstatning, opstår EDKA. Med denne forenklede tilgang til blodglukose i DKA synes det også forståeligt at hævde, at EDKA er en delvist behandlet DKA . Det kan være sandheden i nogle EDKA i type 1-diabetes, hvor den “euglykæmiske” og “ketoacidiske” tilstand er en tidsmæssig reaktion på insulinbehandling.
Fra dette synspunkt er graviditet en ret speciel risikofaktor for EDKA. Den passer ind i et af de to mønstre . Med den føtale placenta som et effektivt glukoseforbrugende væv, sker der et skift til lipidudnyttelse i moderens metabolisme. Insulinmangel forværres også betydeligt på grund af den betydelige insulinresistens fra alle disse placentarelaterede hormoner og andre modregulerende hormoner. Så DKA har en tendens til at forekomme hyppigere under graviditet ved lavere blodglukoseniveauer . Patienten kæmper konstant med “glukosehunger” og insulininsufficiens under graviditeten. Selv en kortvarig faste forårsager en mere alvorlig ketose i graviditeten (den “overdrevne sult”) . EDKA under graviditet kan være mere vildledende med sine atypiske ABG-ændringer (kompenserende respiratorisk alkalose er almindelig under graviditet) hos asymptomatiske patienter . Den vedvarende ketonuri selv ved tilsyneladende normal fodring hos vores patient nr. 3 er det bedste bevis på hendes “glukosehunger” og insulininsufficiens, hvilket indikerer, at hun var på randen af ketoacidose hele tiden. Den efterfølgende test viste aniongap-acidose.
Sammenfattende giver den SGLT-2-hæmmere-associerede EDKA ny indsigt i patogenesemekanismen i EDKA. Det hjælper med at identificere modtagelige patienter med prædisponerende egenskaber. Fra et praktisk perspektiv er der stadig mange spørgsmål, der venter på yderligere afklaring; for eksempel, hvad er den nøjagtige mekanisme bag den langvarige glukosuri og endda den tilbagevendende ketoacidose i nogle tilfælde efter ophør af SGLT-2-hæmmere ? Hvad er den kliniske betydning af sideløbende medicinering, der kan have indflydelse på inulin/glukagon-sekretion som f.eks. statiner og ACEI (angiotensin-konverterende enzymhæmmere) sammen med SGLT-2-hæmmere? Og ud fra EDKA-synspunktet komplicerer en kombination af metformin og SGLT-2-hæmmere helt sikkert situationen .