OMIM Entry – % 100070 – AORTIC ANEURYSM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEXT

Abdominalt aortaaneurisme er en multifaktoriel lidelse med flere genetiske og miljømæssige risikofaktorer. Sygdommen kan forekomme som en del af et arveligt syndrom eller isoleret (resumé af Kuivaniemi et al., 2003).

Genetisk heterogenitet af abdominalt aortaaneurisme

Mappede loci for abdominalt aortaaneurisme omfatter AAA1 på kromosom 19q13; AAA2 (609782) på kromosom 4q31; AAA3 (611891) på kromosom 9p21; og AAA4 (614375) på kromosom 12q13.

Loosemore et al. (1988) beskrev 2 brødre med abdominalt aortaaneurisme i en alder af 58 og 62 år, hvis far døde af et bristet abdominalt aortaaneurisme i en alder af 72 år. Fire andre søskende døde af myokardieinfarkt i alderen 47 til 61 år. Loosemore et al. (1988) foreslog, at en mangel på type III kollagen (se 120180) kunne være grundlaget for aneurysmedannelsen. Andelen af type III kollagen i underarmshudens biopsier blev citeret som værende en nøjagtig afspejling af andelen i aorta og skulle have været lav hos brødrene.

Ward (1992) undersøgte, om der var en sammenhæng mellem udvidede perifere arterier og aortaaneurisme ved at måle diametrene af de almindelige femorale arterier, popliteale arterier, brachialisarterier, carotis arterier, indre carotisarterier og ydre carotisarterier ved farve-flow duplexscanning hos 30 kontrolpersoner og 36 patienter med aortaaneurisme matchet med hensyn til alder, køn, rygevaner og hypertension. Den gennemsnitlige perifere arteriediameter var signifikant større hos patienter med aortaaneurismer end hos kontrolpersoner på alle målepunkter. Perifer arteriedilatation blev identificeret på steder, der sjældent eller aldrig er involveret i åreforkalkning. Ward (1992) konkluderede, at der er en generaliseret dilaterende diatese ved aortaaneurysmussygdom, som måske ikke er relateret til åreforkalkning.

I undersøgelsen af Verloes et al. (1995) viste familiære mandlige tilfælde en signifikant tidligere alder ved ruptur og en større rupturrate sammenlignet med sporadiske mandlige tilfælde samt en tendens (p mindre end 0,05) til en tidligere diagnosealder.

AAA forekommer hos ca. 1,5 % af den mandlige befolkning over 50 år. Flere undersøgelser har vist en øget hyppighed blandt førstegradsslægtninge til patienter med AAA. Aneurismer i de perifere arterier (femorale, popliteale og isolerede iliacale) er mindre almindelige end aortaaneurismer (Lawrence et al., 1995), og arteriomegali (diffus aneurismal sygdom) er endnu mindre almindelig (Hollier et al., 1983). Perifere aneurismer og arteriomegali indebærer en høj risiko for komplikationer som f.eks. ruptur, emboli eller trombose.

Tilson og Seashore (1984) rapporterede 50 familier, hvor abdominalt aortaaneurisme var forekommet hos 2 eller flere førstegradsslægtninge, hovedsageligt mænd. I 29 familier var flere søskende (op til 4) ramt; i 2 familier var 3 generationer ramt; og i 15 familier var personer i 2 generationer ramt. Der blev observeret tre komplekse stamtavler: en, hvor begge forældre og 3 sønner var ramt; en, hvor en mand og hans faderlige onkel var ramt; og en, hvor en mand og hans far og hans storonkel på moderens side var ramt. I de “engenerationsfamilier” var der tre familier, hvor kun kvinder var ramt, herunder et sæt enæggede tvillinger. Forfatterne konkluderede, at hvis et enkelt gen er ansvarligt, er det sandsynligvis autosomalt, men at en multigenisk mekanisme ikke kan udelukkes.

Clifton (1977) rapporterede 3 ramte brødre.

I North Carolina fandt Johnson et al. (1985), at hvide mænd har en frekvens af abdominalt aortaaneurisme omkring 3 gange så høj som hos sorte mænd, sorte kvinder eller hvide kvinder; alle 3 sidstnævnte grupper havde nogenlunde sammenlignelige frekvenser. Hyppigheden blev fastslået ved en undersøgelse af obduktioner og en undersøgelse af computertomografiske scanninger af maven hos personer over 50 år.

Johansen og Koepsell (1986) sammenlignede familiehistorierne hos 250 patienter med abdominalt aortaaneurisme med familiehistorierne hos 250 kontrolpersoner. Blandt kontrolpersonerne rapporterede 2,4 % en førstegradsslægtning med et aneurisme, sammenlignet med 19,2 % af patienterne med abdominalt aortaaneurisme. Dette blev anslået til at repræsentere en 11,6-dobbelt stigning i risikoen for abdominalt aortaaneurisme blandt personer med en ramt førstegradsslægtning. Forfatterne foreslog, at ikke-invasiv screening for at opdage tidligt abdominalt aortaaneurisme kan være berettiget hos slægtninge til berørte personer.

Gennem ultralydsscreening fandt Collin et al. (1988) et abdominalt aortaaneurisme hos 5,4 % af mænd i alderen 65-74 år, og hos 2,3 % af mændene i denne aldersgruppe var aneurysmet 4 cm eller mere i diameter.

Borkett-Jones et al. (1988) bragte antallet af rapporterede sæt enæggede tvillinger med konkordans for abdominalt aortaaneurisme op på 4. I en 9-årig prospektiv undersøgelse af 542 på hinanden følgende patienter, der blev opereret for abdominalt aortaaneurisme, fandt Darling et al. (1989), at 82 (15,1 %) havde en førstegradsslægtning med et aneurisme sammenlignet med 9 (1,8 %) i kontrolgruppen på 500 patienter af samme alder og køn uden aneurysma. Patienter med familiært abdominalt aortaaneurisme var oftere kvinder (35 % mod 14 %), og mænd med familiært abdominalt aortaaneurisme havde en tendens til at være ca. 5 år yngre end kvinderne. Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel mellem patienter med ikke-familiære og familiære abdominale aortaaneurismer med hensyn til anatomisk udstrækning, multiplicitet, associeret okklusiv sygdom eller blodtype. Risikoen for ruptur var stærkt korreleret med familiær sygdom og tilstedeværelsen af et kvindeligt medlem med aneurisme (63 % vs. 37 %). Darling et al. (1989) foreslog betegnelsen “black widow syndrome” på grund af den grumme betydning af tilstedeværelsen af en ramt kvinde i familien.

På grundlag af en undersøgelse af førstegradsslægtninge til 91 probander forkastede Majumder et al. (1991) den ikke-genetiske model og konkluderede, at den mest sparsomme genetiske model var, at modtagelighed for abdominalt aortaaneurisme bestemmes af et recessivt gen på et autosomalt diallelisk major locus.

Fitzgerald et al. (1995) vurderede forekomsten af abdominalt aortaaneurisme hos søskende til 120 patienter, der vidste, at de havde AAA. Det blev konstateret, at 12 % af søskende havde et aneurisme, herunder 22 % af de mandlige søskende, men kun 3 % af de kvindelige søskende. Mandlige søskende med forhøjet blodtryk var mere tilbøjelige til at have AAA.

I undersøgelsen af Verloes et al. (1995) var den relative risiko for mandlige søskende til en mandlig patient 18. Segregationsanalyse med den blandede model gav enkeltgeneffekt med dominerende arvelighed som den mest sandsynlige forklaring på den familiære forekomst. Frekvensen af den morbide allel var 1:250, og dens aldersrelaterede penetrans var ikke højere end 0,4.

Som led i en gennemgang af abdominalt aortaaneurisme som en multifaktoriel proces gennemgik Henney (1993) familiestudier og den molekylære genetik. I en gennemgang med fokus på kirurgiske aspekter kommenterede Ernst (1993), at “der er ringe støtte for atherosklerose som den ensartede årsag … flere faktorer synes at spille en vigtig rolle, herunder familiær klynge …”.

Gennem spørgeskema- og telefonundersøgelser indsamlede Verloes et al. (1995) familiedata om 324 probander med abdominalt aortaaneurisme og fastlagde multigenerationelle stamtavler om 313 familier, herunder 39 med flere berørte patienter. Der var 276 sporadiske tilfælde (264 mænd; 12 kvinder); 81 tilfælde hørte til multiplex stamtavler (76 mænd; 5 kvinder).

Baird et al. (1995) indsamlede oplysninger fra 126 probander med abdominalt aortaaneurisme og 100 kontroller (patienter med kataraktoperation) vedrørende AAA. Af 427 søskende til probander havde 19 (4,4 %) sandsynlig eller sikker AAA, sammenlignet med 5 (1,1 %) af 451 søskende til kontrolpersoner. Den kumulative livstidsrisiko for AAA i en alder af 83 år var henholdsvis 11,7 % og 7,5 %. Risikoen for AAA begyndte i en tidligere alder og steg hurtigere for søskende af probander end for søskende af kontrolpersoner. Risikosammenligningen, der var baseret på resultaterne af ultralydsscreening af 54 geografisk tilgængelige søskende probander og de 100 kontroller, viste et lignende mønster. AAA blev fundet ved ultralydsundersøgelse hos 10 søskende til probanderne, dvs. 19 %, sammenlignet med 8 % af kontrollerne.

Lawrence et al. (1998) konstruerede stamtavler for førstegradsslægtninge til 140 patienter, der fik diagnosen perifer arteriel aneurisme, arteriomegali eller AAA fra 1988 til 1996 i Salt Lake City, Utah. Patienter med perifert arterieaneurisme (n = 40) havde en familiær forekomst af aneurisme på 10 % (4 ud af 40), patienter med AAA (n = 86) havde en familiær forekomst på 22 % (19 ud af 86), og patienter med arteriomegali (n = 14) havde en familiær forekomst på 36 % (5 ud af 14). AAA var det aneurisme, der hyppigst blev diagnosticeret blandt førstegradsslægtninge (86 %; 24 ud af 28). De fleste aneurismer (85 %) forekom blandt mænd. Lawrence et al. (1998) foreslog, at slægtninge til patienter med AAA, perifere arterielle aneurismer eller arteriomegali kan screenes ved hjælp af en fysisk undersøgelse for perifer aneurysmussygdom. Screening ved hjælp af ultralydsundersøgelse af aorta bør begrænses til førstegradsslægtninge til patienter med aortaaneurismer eller arteriomegali.

Rossaak et al. (2000) nævner en familiær incidens på 11 til 20 % for AAA.

Kuivaniemi et al. (2003) identificerede 233 familier med mindst 2 personer diagnosticeret med abdominale aortaaneurismer. Familierne stammede fra 9 forskellige nationaliteter, men alle var hvide. Der var 653 aneurismepatienter i disse familier, med et gennemsnit på 2,8 tilfælde pr. familie. De fleste af familierne var små, med kun 2 ramte individer. Der var dog 6 familier med 6, 3 med 7 og 1 med 8 ramte individer. De fleste af probanderne (82 %) og de berørte slægtninge (77 %) var mænd, og det mest almindelige slægtskab til probanderne var bror. De fleste af familierne (72 %) viste tilsyneladende et autosomalt recessivt arvemønster, mens abdominale aortaaneurismer i 58 familier (25 %) blev nedarvet på en autosomalt dominerende måde, og i 8 familier kunne den familiære aggregering forklares ved autosomalt dominerende nedarvning med ufuldstændig penetrering. I de 66 familier, hvor abdominale aortaaneurismer blev arvet på en dominerende måde, blev der identificeret 141 overførsler af sygdommen fra en generation til en anden, og overførsler fra mand til mand, mand til kvinde, kvinde til mand og kvinde til kvinde fandt sted i henholdsvis 46 %, 11 %, 32 % og 11 % af familierne. Kuivaniemi et al. (2003) konkluderede, at abdominalt aortaaneurisme er en multifaktoriel lidelse med flere genetiske og miljømæssige risikofaktorer.

Newman et al. (1994) og andre har peget på en rolle for matrixmetalloproteinaser (MMP’er) i AAA i slutstadiet. MMP-aktiviteten er nøje kontrolleret af balancen mellem dens aktivatorer, såsom plasmin, og dens inhibitorer. En mutation, der reducerer transkriptionen af plasminogenaktivatorinhibitor (PAI1; 173360), ville resultere i en stigning i aktiviteten af vævsplasminogenaktivator (PLAT; 173370). Dette vil igen øge omdannelsen af inaktivt plasminogen (173350) til dets aktive form, plasmin, og øge den zymogene aktivering af MMP’er. Jean-Claude et al. (1994) observerede øgede niveauer af plasmin i AAA’er.

Det er muligt, at aneurismer udvikles på grund af strukturelle ændringer i ekstracellulære matrix (ECM)-proteiner såsom elastin (130160), kollagener og proteoglykaner. Sådanne ændringer i type III-kollagen (se 120180) har imidlertid vist sig at være sjældne årsager til både abdominale aortaaneurismer og intrakranielle aneurismer (se 105800). Et andet alternativ er, at de enzymer, der nedbryder de strukturelle molekyler, bidrager til aneurysmedannelsen. Matrixmetalloproteinaser (MMP’er) er bindevævsnedbrydende enzymer, som kunne spille en rolle i strukturelle ændringer af arterievæggen gennem nedbrydning af kollagener og andre ekstracellulære matrixmolekyler. MMP3 (185250), MMP9 (120361) og PAI1 er til stede i forhøjede niveauer i abdominale aortaaneurismer (Yoon et al., 1999). Promotorer af disse gener indeholder polymorphismer med alleler, der udviser forskellige transkriptionelle aktiviteter in vitro.

Tromp et al. (2004) bestemte den relative ekspression af MMP13 (600108) i aortavævsprøver fra 36 patienter, der blev opereret for abdominale aortaaneurismer og fra 20 ikke-aneurysmatiske autopsiprøver. MMP13 blev udtrykt i alle dele af aorta, og ekspressionen var forhøjet i den aneurysmale sæk. I yderligere undersøgelser med MMP13-specifikt antistof viste Tromp et al. (2004), at MMP13-protein var til stede i den aneurysmale væg.

Yoshimura et al. (2005) observerede et højt niveau af fosforyleret JNK (MAPK8; 601158) i humant AAA-væv. Ved DNA-mikroarray-analyse af rotte aortiske vaskulære glatte muskelceller viste de, at Jnk programmerer et genekspressionsmønster, der kooperativt øger nedbrydningen af den ekstracellulære matrix, samtidig med at biosyntetiske enzymer i ECM, såsom Lox (153455) og Plod1 (153454), undertrykkes. I humane monocyt-makrofagaceller og AAA-væv spillede JNK en rolle i MMP9-sekretionen. Selektiv hæmning af Jnk in vivo forhindrede ikke kun udviklingen af AAA, men forårsagede også regression af etableret AAA i 2 musemodeller. Yoshimura et al. (2005) konkluderede, at JNK er et proximalt signalmolekyle i patogenesen af AAA, der virker ved at fremme unormal ECM-metabolisme.

Der er forslag fra flere kilder om, at AAA og åreforkalkning kan være forskellige sygdomme. I deres AAA-population fandt Rossaak et al. (2000) en forekomst af diabetes mellitus på 6 %. De antydede, at denne relativt lave forekomst hos patienter med AAA stod i kontrast til forekomsten ved aterosklerose og gav støtte til den opfattelse, at disse 2 sygdomme faktisk er forskellige. Den tilsyneladende sammenhæng mellem en PAI1-polymorfi (4G/5G; 173360.0002) og familiær AAA (se MOLECULAR GENETICS) var en anden observation, der satte spørgsmålstegn ved idéen om, at aterosklerose forårsager AAA’er: Mens 4G-varianten af PAI1 viser en beskyttende rolle i AAA, er den uønsket i forbindelse med koronararteriesygdom og aterosklerose (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) udførte en helgenomscanning af AAA ved hjælp af en ARP-koblingsanalyse (affected relative-pair), der omfattede kovariater for at tage højde for genetisk heterogenitet. De fandt stærke beviser for sammenkædning (lod = 4,64) til et område nær markør D19S433 på 51.88 cM på kromosom 19 med 36 familier (75 ARP’er), når man medtager køn og antallet af berørte førstegradsslægtninge til forsøgspersonen som kovariater. Derefter genotypede de yderligere 83 familier for de samme markører og typede yderligere markører for alle familier og opnåede en lodscore på 4,75 med køn, antal berørte førstegradsslægtninge og deres interaktion som kovariater, nær markør D19S416 (58,69 cM).

Afhænger af bekræftelse

Elmore et al. (2009) gennemførte en genomvidenskabelig associationsundersøgelse i 123 AAA-tilfælde og 112 kontroller matchet for alder, køn og rygehistorie og identificerede 4 SNP’er forbundet med AAA i stærk LD inden for en haplotypeblok på kromosom 3p12.3. En af SNP’erne fra denne region, rs7635818, blev genotypet i 502 AAA-tilfælde og 736 kontroller (p = 0,017) og et replikeringssæt af 448 tilfælde og 410 kontroller (p = 0,013; kombineret p = 0,0028 og kombineret OR = 1,33); analyse i delmængden af 391 tilfælde og 241 kontroller med en rygehistorie viste en endnu stærkere association (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) bemærkede, at den AAA-associerede region er placeret ca. 200 kbp opstrøms for CNTN3-genets (601325) transkriptionsstartsted.

Associationer afventer bekræftelse

Yoon et al. (1999) udførte associationsundersøgelser ved hjælp af polymorfismer i MMP3- (185250), MMP9- (120361) og PAI1- (173360) generne og DNA isoleret fra 47 AAA-patienter, 57 patienter med intrakraniel aneurisme (IA) og 174 kontroller, alle fra Finland. Hyppigheden af 5A MMP3-allelen (185250,0001) var noget højere hos AAA-patienterne end i kontrolgruppen (korrigeret p = 0,0609), mens MMP3-allelfrekvenserne i IA-gruppen ikke afveg fra kontrolgruppens. Disse resultater tyder på, at den transkriptionelt mere aktive 5A MMP3-allel kan være en genetisk risikofaktor for AAA blandt finnerne. Resultaterne var i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der påviste højere niveauer af MMP3-ekspression i AAA end i kontrolvæv. Yoon et al. (1999) fandt, at PAI1- og MMP9-genotyper, herunder PAI1 4G/5G-polymorfi (173360.0002), ikke var associeret med aneurismer.

Med henvisning til, at 5G-varianten af PAI1 4G/5G-polymorfismen er forbundet med mindre hæmning af plasminogenaktivatorerne og følgelig øget omdannelse af plasminogen til plasmin og øget aktivering af MMP’er, bemærkede Rossaak et al. (2000) undersøgte forholdet mellem 4G:5G-genotyperne hos 190 patienter med AAA, herunder 39 patienter med stærke familiehistorier, og 163 kontroller, og fandt, at 26 % af patienterne med familiær AAA var homozygote 5G sammenlignet med 13 % af kontrolpopulationen. 4G-allelfrekvensen var 0,47 hos de familiære AAA’er sammenlignet med 0,62 hos de ikke-familiære patienter (P = 0,02) og 0,61 i kontrolpopulationen (p = 0,03).

Histologisk set er AAA’er karakteriseret ved tegn på kronisk inflammation, destruktiv remodellering af den ekstracellulære matrix og udtømning af vaskulære glatte muskelceller (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) stillede den hypotese, at gener, der er involveret i disse hændelser, kunne rumme ændringer og gøre personer mere modtagelige for aneurismer. De analyserede 387 kaukasiske personer med AAA og 425 kontrolpersoner for 14 polymorfismer i 13 kandidatgener og fandt en signifikant sammenhæng mellem variation i TIMP1-genet (305370) og AAA hos mænd uden familiehistorie (p = 0,0047 for nt+434 og p = 0,015 for rs2070584).

Baas et al. (2010) udførte en associationsundersøgelse af SNP’er i TGF-beta-receptorgenerne TGFBR1 (190181) og TGFBR2 (190182) og AAA i en hollandsk befolkning. I fase 1-analysen af 376 tilfælde og 648 kontroller havde 3 af de 4 TGFBR1 SNP’er og 9 af de 28 TGFBR2 SNP’er en p-værdi på mindre end 0,07. Genotypning af disse SNP’er i en uafhængig kohorte på 360 tilfælde og 376 kontroller i fase 2 bekræftede associationen (p mindre end 0,05) for den samme allel af 1 SNP i TGFBR1 og 2 SNP’er i TGFBR2. En fælles analyse af de 736 tilfælde og 1 024 kontroller viste statistisk signifikante associationer af disse SNP’er, som blev opretholdt efter korrekt korrektion for multiple test (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, 95 % CI 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, 95 % CI 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, 95 % CI 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) konkluderede, at genetisk variation i TGFBR1 og TGFBR2 associeres med AAA i den hollandske befolkning.