OMIM Entry – # 608363 – CHROMOSOM 22q11.2 DUPLIKATIONSSYNDROM

TEKST

Et taltegn (#) bruges med denne post, fordi der er bevis for, at fænotypen skyldes et kromosom 22q11.2 mikroduplikation, der involverer flere gener.

Duplikationen involverer den samme region som den, der er slettet i DiGeorge syndrom (DGS; 188400) og velocardiofacial syndrom (VCFS; 192430).

Edelmann et al. (1999) beskrev en 4-årig pige med manglende trivsel, markant hypotoni, søvnapnø og anfaldslignende episoder i spædbarnsalderen, som senere viste forsinkelse af den grovmotoriske udvikling med dårlig finmotorik, velopharyngeal insufficiens og en betydelig forsinkelse i sproglige færdigheder. Hendes ansigtstræk var let dysmorfe med smalt ansigt og nedadskrånende palpebralspalter. Hørelse og syn var normale, og der var ingen påviselige hjerteanomaliteter. FISH-analyse identificerede en delvis interstitiel duplikation af kromosom 22q11, og en haplotypeanalyse viste, at den upåvirkede mor og bedstemor, som begge havde en historie med præaurikulære øregruber, også bar på duplikationen. Duplikationen svarede til den samme 3 Mb-region, som er slettet hos patienter med DiGeorge/velokardiofacialt syndrom. Edelmann et al. (1999) erklærede, at dette var den første rapport om en interstitiel duplikation af 3-Mb-regionen i 22q11, bortset fra andre dele af kromosom 22.

I undersøgelsen af Ensenauer et al. (2003) varierede patienternes fænotyper fra mild til alvorlig og delte en tendens til velopharyngeal insufficiens med DGS/VCFS, men havde også andre særprægede karakteristika. Selv om denne serie af patienter blev undersøgt på grund af nogle overlappende træk med DG/VCF-syndromer, blev mikroduplikation af 22q11.2 af Ensenauer et al. (2003) anset for at være et nyt syndrom. Patienterne var i første omgang blevet henvist til sondering af TUPLE1-genet (600237), som i intet tilfælde blev fundet at være slettet.

De karakteristiske ansigtskarakteristika, der blev observeret hos mere end halvdelen af de patienter, der blev undersøgt af Ensenauer et al. (2003), var en overlegen placering af øjenbrynene og bredt placerede øjne med nedadskrånende palpebralspalter. To ramte søstre blev inkluderet i serien; begge havde indlæringsvanskeligheder, mens den ene havde ganespalte og den anden dårlig vækst. Den ramte mor havde også indlæringsproblemer. Hun havde en nyreanomali, der krævede operation i barndommen.

Yobb et al. (2005) viste, at fænotypen hos patienter med 22q11.2-mikroduplikationer er overordentlig forskelligartet og spænder fra normale til adfærdsmæssige abnormiteter til multiple defekter, hvoraf kun nogle minder om 22q11.2-deletionssyndromet. Denne mangfoldighed gør det vanskeligt at konstatere, og det viser, at der er behov for en hurtig screeningsmetode. Yobb et al. (2005) påviste nytten af 4 forskellige screeningsmetoder. De rapporterede også den første patient med en 22q11.2-triplikation og viste, at patientens mor var bærer af en 22q11.2-mikroduplikation. Yobb et al. (2005) anbefalede kraftigt, at slægtninge til patienter med 22q11.2-mikroduplikationer testes, da de fandt flere fænotypisk normale forældre, som var bærere af den kromosomale abnormitet.

De La Rochebrochard et al. (2006) rapporterede om et 22 ugers kvindeligt foster med dødelige medfødte ikke-konotrunale komplekse hjertefejl, herunder enkelt atrium, lille venstre ventrikel, stor højre ventrikel, dobbelt udløb i højre ventrikel med transponerede store arterier, persisterende venstre superior vena cava og total anomal pulmonal venøs tilbageløb. Andre kendetegn var abdominal situs inversus totalis med normal hjertesitus og thorakal heterotaxi med højre prædominans og bilaterale trilobede lunger. Hun havde også dysmorfiske ansigtstræk. FISH- og PCR-analyser identificerede en 3 Mb-duplikering af 22q11.2, der var arvet fra faderen, som var klinisk upåvirket, men som havde en let nedsat IQ. Et foster i en efterfølgende graviditet viste sig også at være bærer af duplikationen, men der blev ikke påvist nogen abnormiteter ved prænatal ultralyd eller ved fødslen. De La Rochebrochard et al. (2006) understregede den fænotypiske variabilitet af duplikationen i denne familie.

Courtens et al. (2008) rapporterede 2 ubeslægtede familier med 22q11.2 mikroduplikation. I 1 familie havde forsøgspersonen psykomotorisk retardering, adfærdsproblemer, øget højde og vægt og milde dysmorfiske træk. Hans bror og far, som også havde mikroduplikationen, havde en lignende fænotype. I modsætning hertil var 2 bærere fra en anden familie helt normale med højt intellekt, mens forsøgspersonen havde lette indlæringsvanskeligheder og let dysmorfisme i ansigtet. Courtens et al. (2008) bemærkede, at afgrænsningen af et 22q11.2-mikroduplikations-“syndrom” kan skyldes en konstateringsbias, når der søges efter mikrodeletioner i denne region, og foreslog, at 22q11.2-mikroduplikation enten kan være en ikke-patogen polymorfi eller et syndrom med reduceret penetrans.

Yu et al. (2008) undersøgte 2 familier med 22q11.2 mikroduplikationer. Den første familie havde 8 individer over 3 generationer, som bar en 3-Mb-duplikering og viste intrafamiliær fænotypisk variation, herunder hjertefejl, submucous cleft, intellektuel funktionsnedsættelse, taleforsinkelse, adfærdsproblemer og brachydaktyli. I den anden familie blev der påvist en 1,5 Mb-duplikering hos en nyfødt og hendes normale mor. Den nyfødte præsenterede sig med laryngomalaci og stridor, og kraniel ultralyd viste små subependymale cyster bilateralt; der var ingen hjertefejl eller ganespalte, og røntgen af brystet og ultralyd af nyrerne var normale. Undersøgelse i en alder af 2 måneder viste normal vækst og udvikling.

Wentzel et al. (2008) rapporterede 2 ubeslægtede familier med segregering af kromosom 22q11.2-duplikation. I 1 familie viste den 3-årige proband forsinket psykomotorisk udvikling med dårlig tilegnelse af tale. Dysmorfiske træk var bl.a. fyldige læber, epikantale folder, flad næsebro, prognathisme, tykke ørespiraler, højbøjet gane og muskulær hypotoni. Array CGH- og MLPA-analyse (multiplex ligation-dependent probe amplification) identificerede en duplikation på 2,09 til 3,06 Mb på kromosom 22q11.21, som også blev påvist hos moderen, mormoderen og morbroren. Forsøgspersonens slægtninge var upåvirkede, bortset fra meget milde mulige manifestationer hos moderen, som havde nasal tale og dysleksi. Den 3-årige proband i den anden familie var mentalt retarderet med forsinket sprogudvikling. Dysmorfiske træk omfattede mikrocefali, firkantet hoved med stor fremtrædende pande, let hypertelorisme, ptose, epikantale folder og en flad næse. Han havde også en højbøjet gane, lavt placerede ører med tykke spiraler, afvigende ansigtsudtryk, muskulær hypotoni og nasal tale. MPLA-analysen viste den samme 22q11.21-duplikering som observeret i den første familie. Duplikationen blev også fundet hos patientens far, som havde borderline mental retardering/indlæringsvanskeligheder, og hos en yngre bror, som blev født for tidligt og døde af gastrointestinale blødninger i en alder af 30 uger. Ingen af de to probander havde kardiale misdannelser. Wentzel et al. (2008) understregede den intrafamiliære fænotypiske variabilitet ved 22q11.2-duplikeringssyndromet.

Wentzel et al. (2008) gennemgik de kliniske træk ved 36 offentliggjorte tilfælde af 22q11.2-duplikeringssyndromet. De hyppigst rapporterede træk var mental retardering/indlæringsvanskeligheder, mangler i hukommelsespræstationer, perceptuel organisering og verbal forståelse, ADHD og taleforstyrrelser (97 %). Andre karakteristika omfattede forsinket psykomotorisk udvikling (67 %), væksthæmning (63 %) og muskulær hypotoni (43 %). De mest almindelige dysmorfiske træk var hypertelorisme (70 %), bred flad næse (53 %), mikrognathi (52 %), velopharyngeal insufficiens (48 %), dysplastiske ører (45 %), epikanthalfolder (42 %) og nedadskrånende palpebralspalter (41 %). Der er også rapporteret om medfødte hjertemisdannelser, syns- og høreforstyrrelser, kramper, mikrocefali, ptose og urogenitale abnormiteter. Samlet set varierede 22q11.2-duplikationssyndromets fænotype imidlertid fra ingen abnormitet eller lette indlæringsvanskeligheder til alvorlig mental retardering med flere medfødte misdannelser. Wentzel et al. (2008) bemærkede, at selv om det er muligt at udføre prænatale test, er det umuligt at forudsige det fænotypiske resultat af en 22q11.2-duplikering.

DiGeorge/velocardiofacial syndrom er en almindelig lidelse, der skyldes mikrodeletion i bånd 22q11.2 som følge af fejljustering af lavkopierede gentagelser (LCR’er). Selv om både deletion og duplikation forventes at forekomme i lige store andele som gensidige hændelser forårsaget af LCR-medierede rearrangementer, er der kun blevet identificeret meget få mikroduplikationer. Ensenauer et al. (2003) identificerede 13 tilfælde af 22q11.2-mikroduplikation, primært ved interfas FISH, ud af 653 patienter, der blev henvist til testning. Størrelsen af duplikationerne, der blev bestemt ved hjælp af FISH-sonder fra bakterielle kunstige kromosomer (BAC’er) og P1 kunstige kromosomer (PAC), varierer fra 3,4 Mb til 6 Mb, og udvekslingspunkterne synes at involvere en LCR. Molekylær analyse baseret på 15 korte tandem gentagelser bekræftede størrelsen af duplikationerne og viste, at mindst 1 af 15 loci havde triplikation.

Cotter et al. (2005) screenede 372 patienter, der var henvist til DGS/VCFS-test, og identificerede 30 patienter med 22q11.2-deletion. Ingen patienter blev identificeret med 22q11.2 mikroduplikation ved interfas FISH. De foreslog, at screening af en mere forskelligartet patientpopulation samt normale personer ville give en bedre karakteristik af hyppigheden og fænotypen af 22q11.2-mikroduplikationssyndromet.

Brunet et al. (2006) undersøgte 295 patienter med vidt forskellige manifestationer i forbindelse med DGS/VCFS og identificerede 12 patienter, der bar en 22q11.2-deletion, men der blev ikke identificeret nogen patienter med 22q11.2-mikroduplikation. Forfatterne foreslog, at dette er en sjælden begivenhed hos patienter med DGS/VCFS-karakteristika.

For at undersøge store kopiantalvarianter (CNV’er), der segregerer med sjældne frekvenser (0,1 til 1,0 %) i den generelle befolkning som kandidat-loci for neurologiske sygdomme, sammenlignede Itsara et al. (2009) store CNV’er fundet i deres undersøgelse af 2.500 individer med offentliggjorte data fra berørte individer i 9 genomviddeundersøgelser af skizofreni, autisme og mental retardering. De fandt beviser for, at der er en sammenhæng mellem duplikering på kromosom 22q11.2 og autisme og skizofreni (CNV P = 0,330). De identificerede 31 duplikationer i denne region; 9 af disse var sygdomsassocierede. Der blev opnået langt stærkere beviser for, at deletion i denne region er forbundet med neurologiske lidelser (se 600850).

Sahoo et al. (2011) analyserede 38 779 personer, der blev henvist til det diagnostiske laboratorium til mikroarray-testning for tilstedeværelsen af kopiantalvarianter, der omfatter 20 formodede skizofreni-følsomhedsloci. De analyserede også indikationerne for undersøgelse for personer med kopiantalvarianter, der overlapper dem, der blev fundet hos 6 personer henvist for skizofreni. Efter at have udelukket større gevinster eller tab, der omfattede yderligere gener uden for kandidatloci (f.eks. gevinster/tab i hele armen), identificerede Sahoo et al. (2011) 1 113 personer med kopiantalvarianter, der omfattede skizofreni-følsomhedsloci, og 37 personer med kopiantalvarianter, der overlappede dem, der fandtes hos de 6 personer, der var henvist til skizofreni. Af disse havde 1 035 en kopiantalvariant af 1 af 6 tilbagevendende loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) og 22q11.2 (192430). Indikationerne for undersøgelsen af disse 1 150 personer var forskellige og omfattede udviklingsforsinkelse, intellektuel funktionsnedsættelse, autismespektrum og flere medfødte anomalier. Sahoo et al. (2011) identificerede 22q11.2-mikroduplikation hos 94 personer; 10 var de novo, 21 var moderligt nedarvede, 12 var faderligt nedarvede og 51 var af ukendt arvelighed. Gennemsnitsalderen ved diagnosen var 9,2 år med et aldersinterval på 0,8 til 43,3 år, og indikationerne for undersøgelsen omfattede multiple medfødte anomalier, medfødt hjertefejl, manglende trivsel, autisme, hypokalcæmi, anfaldsforstyrrelser, postaksial polydaktylie og klumpfødder. Denne duplikation blev set i 63 ud af 23.250 tilfælde henvist til deres laboratorium med en frekvens på 0,27 % og slet ikke i 5.674 kontroller med en p-værdi på mindre end 0,001 (se Itsara et al., 2009). Sahoo et al. (2011) konkluderede, at resultaterne fra deres undersøgelse, den største genotype-første analyse af skizofreni modtagelighed loci til den tid, antydede, at de fænotypiske virkninger af kopiantalvarianter, der er forbundet med skizofreni, er pleiotropiske og indebærer eksistensen af fælles biologiske veje blandt flere neuroudviklingstilstande.

Kaminsky et al. (2011) præsenterede den hidtil største case-kontrolundersøgelse af kopianalysevarianter, der omfattede 15 749 tilfælde med internationale standarder for cytogenomiske arrays og 10 118 offentliggjorte kontroller, med fokus på tilbagevendende deletioner og duplikationer, der involverede 14 regioner med kopianalysevarianter. Sammenlignet med kontroller var 14 deletioner og 7 duplikationer signifikant overrepræsenteret i tilfælde, hvilket gav en klinisk diagnose som patogen. Duplikationen 22q11.2 blev identificeret i 32 tilfælde og 5 kontroller for en p-værdi på 0,0011 og en frekvens på 1 ud af 492 tilfælde.

Suzuki et al. (2009) bestemte den udviklingsmæssige indvirkning af overekspression af et ca. 190-kb-segment af det menneskelige kromosom 22q11.2, som omfatter generne TXNRD2 (606448), COMT (116790) og ARVCF (602269), på adfærd i bakterielle kunstige kromosomer (BAC) transgene mus. BAC-transgene mus og vildtype-mus blev testet for deres kognitive kapacitet, affekt- og stressrelateret adfærd og motorisk aktivitet i en alder af 1 og 2 måneder. BAC-transgene mus nærmede sig et belønnet mål hurtigere (dvs. incitamentsindlæring), men var svækket i forsinket belønnet vekselvirkning i løbet af udviklingen. I modsætning hertil var BAC-transgene og vildtype-mus ikke til at skelne i belønnet alternation uden forsinkelse, spontan alternation, præimpulsinhibering, social interaktion, angst-, stress- og frygtrelateret adfærd og motorisk aktivitet. Sammenlignet med vildtype-mus havde BAC-transgene mus et 2-foldigt højere niveau af COMT-aktivitet i den præfrontale cortex, striatum og hippocampus. Suzuki et al. (2009) foreslog, at overekspression af dette 22q11.2-segment kan øge incitamentsindlæring og forringe den langvarige vedligeholdelse af arbejdshukommelse, men har ingen tilsyneladende indflydelse på arbejdshukommelse i sig selv, affekt- og stressrelateret adfærd eller motorisk kapacitet. Et højt antal kopier af dette 22q11.2-segmentet kan bidrage til et meget selektivt sæt af fænotyper inden for indlæring og kognition i løbet af udviklingen.