OMIM Entry – # 616093 – BLODGRUPPE, ABO SYSTEM

TEKST

Der anvendes et taltegn (#) ved denne post, fordi ABO blodgruppesystemet er baseret på variation i ABO-genet (110300) på kromosom 9q34.2.

ABO-systemet, der blev opdaget i 1900 af Landsteiner (1900), er et af de vigtigste blodgruppesystemer inden for transfusionsmedicin. ABO-systemet består af A- og B-antigener og antistoffer mod disse antigener. Der er 4 hovedgrupper i ABO-systemet (A, B, AB og O), som er resultatet af 3 hovedalleler (A, B og O) i ABO-genet (110300). Yderligere ABO-undergrupper fremkommer ved hjælp af dusinvis af ABO-undergruppealleler. A- og B-antigenerne er kulhydrat- og ikke proteinantigener og syntetiseres ved en række reaktioner, der katalyseres af glykosyltransferaser. Det sidste trin i deres biosyntese katalyseres af A- og B-glykosyltransferaser, som er kodet af henholdsvis A- og B-allelerne i ABO-genet. Personer med blodgruppe O producerer ikke funktionelle A- eller B-glykosyltransferaser og mangler derfor A- og B-antigener. I modsætning til mange andre blodgruppesystemer medfører tilstedeværelsen af naturligt forekommende antistoffer mod A- og B-antigener hos personer, der ikke udtrykker disse antigener, et negativt og potentielt fatalt resultat ved den første fejlmatchede transfusion. Da A- og B-antigenerne findes i andre celler end røde blodlegemer, er ABO-matching også vigtigt i forbindelse med celle-, vævs- og organtransplantation, og ABO-blodgrupper er vigtige inden for retsvidenskaben (gennemgang af Yamamoto, 2004).

I sin gennemgang bemærkede Yamamoto (2004), at ABO-allelerne A og B er kodominante over den recessive O-allel.

Yamamoto et al. (1990) påviste bånd i Northern-hybridisering af mRNA’er fra cellelinjer, der udtrykker A-, B-, AB- eller H-antigener, hvilket tyder på, at sekvenserne af ABO-generne kun har minimale forskelle, og at O-genets manglende evne til at kode for A- eller B-transferaser sandsynligvis skyldes en strukturel forskel snarere end manglende ekspression af A- eller B-transferaserne. Yamamoto et al. (1990) viste, at celler med histo-blodgruppefænotypen O udtrykker et budskab, der ligner budskabet for A- og B-alleler. De fandt faktisk, at O-allelen er identisk i DNA-sekvens med A-allelen, bortset fra en enkeltbase-deletion, 258G, i den kodende region tæt på proteinets N-terminus (110300.0001). Deletionen forskyder læserammen, hvilket resulterer i oversættelse af et helt andet protein. Det er derfor usandsynligt, at O-individer udtrykker et protein, der er immunologisk beslægtet med A- og B-transferaserne, hvilket stemmer overens med fraværet af krydsreagerende protein i O-celler, når der anvendes et specifikt monoklonalt antistof rettet mod opløseligt A-transferase. Yamamoto et al. (1990) rapporterede også de enkeltbasesubstitutioner, der er ansvarlige for de 4 aminosyresubstitutioner, der adskiller A- og B-glykosyltransferaserne. ABO-polymorfismen, der blev opdaget af Landsteiner (1900), blev således endelig opklaret 90 år senere.

Ugozzoli og Wallace (1992) anvendte allelspecifik PCR til bestemmelse af ABO-blodtype. Johnson og Hopkinson (1992) viste, at man kan anvende PCR efterfulgt af denatureringsgradientgelelektroforese (DGGE) til hurtig identifikation af de 6 vigtigste ABO-genotyper. Ved denne procedure blev der også skelnet mellem hidtil ubeskrevne polymorfismer, der var forbundet med O- og B-allelerne, hvorved informationsindholdet i lokussen som genetisk markør blev hævet fra 3 til 70%. Dens anvendelighed i forbindelse med undersøgelse af sygdomsforbindelser og i forbindelse med retsmedicinsk identifikation blev også fremhævet.

Se 110300 for oplysninger om mulige associationer mellem ABO-blodgrupper og modtagelighed for infektionssygdomme, modtagelighed for bugspytkirtelkræft og niveauer af opløseligt E-selectin (SELE; 131210) i blodet.

ABO var det første blodgruppesystem, der blev opdaget, af Landsteiner i begyndelsen af det 20. århundrede (Landsteiner, 1900). Forekomsten af naturlige antistoffer gjorde det muligt at identificere de røde blodlegemer ved agglutination af røde blodlegemer, når de blev blandet med serum fra nogle, men ikke alle andre personer. I begyndelsen var de alternative genetiske hypoteser hovedsagelig (1) flere alleler på et enkelt locus og (2) to loci med to alleler hver, hvor det ene locus bestemmer A og ikke-A og det andet B og ikke-B. Felix Bernsteins (1878-1956) anvendelse af Hardy-Weinberg-princippet på befolkningsdata og analyse af familiedata udelukkede det andet alternativ og fastslog det første. Crow (1993) har gennemgået denne historie. Han indledte sin gennemgang med følgende ord: “Vendt som vi nu er til tusindvis af polymorfismer, der er nyttige som menneskelige kromosommarkører, er det svært at indse, at der i det første kvart århundrede af mendelismen kun var én god markør. Det er så meget desto mere bemærkelsesværdigt, at man ikke forstod dens enkle arveform, før karaktertrækket havde været kendt i 25 år.”

Udviklingen i 1950’erne og 1960’erne omfattede (1) påvisning af sammenhænge mellem bestemte sygdomme (mavesår, mavekræft, tromboembolisk sygdom) og bestemte ABO-fænototyper og (2) opdagelse af det biokemiske grundlag for ABO-specificitet. Det er kendt, at A- og B-allelerne bestemmer et specifikt glykosyltransfererende enzym. Specificiteten af det enzym, der dannes af Aallelen, er at tilføje N-acetylgalactosaminosyl-enheder til enderne af oligosaccharidkæderne i de sidste faser af syntesen af ABO-blodgruppens makromolekyle. Det enzym, der er bestemt af B-allelen, kan kun afvige fra det enzym, der er bestemt af A-allelen, med en enkelt aminosyre, men dets funktion er at tilføje D-galactosyl-enheder til enden. O-allelen synes at være funktionsløs.

I lighed med opklaringen af ABO-blodgruppernes oprindelse blev farveblindhedspolymorfismen, der kan siges at være blevet beskrevet først af John Dalton i 1798, opklaret molekylært i 1986 (se 303800), og den rynkede/runde polymorfi hos haveært, som blev undersøgt af Mendel (1865), blev forklaret på molekylært niveau af Bhattacharyya et al. (1990). Det rynkede træk kaldes “rugosus” (symboliseret med r); ærtefrø af RR- eller Rr-genotypen er runde. Rørrede frø mangler 1 isoform af stivelsesforgreningsenzym (SBEI), som findes i runde frø. Bhattacharyya et al. (1990) viste, at SBEI-genet i rr-genotypen er afbrudt af en 0,8 kb-indsættelse, som synes at være et transposabelt element. Tab af aktivitet af SBEI fører til en reduktion i stivelsessyntesen, ledsaget af manglende omdannelse af amylose til amylopectin. I rr-frø er niveauerne af fri saccharose højere end i RR-frø, og dette fører tilsyneladende til det observerede højere osmotiske tryk og dermed til et højere vandindhold. Frøene mister en større del af deres volumen under modningen, hvilket resulterer i den rynkede fænotype. Se kommentar af Fincham (1990).

I undersøgelser af en familiær 15p+ kromosomal variant beregnede Yoder et al. (1974) en lod score på 1,428 ved theta 0,32 for linkage mellem p+ regionen og ABO blodgruppe locus. Denne antydede linkage til 15p holdt ikke efterfølgende stik.

Fragtvis kan en O-mor og en AB-fader føde et AB-barn. Fortolkningen er cis-AB, dvs. begge alleler på samme kromosom, eller en allel med begge specificiteter. Hummel et al. (1977) sporede sådanne gennem 3 generationer. Arvelig mosaikisme i ABO-systemet består af en situation, hvor familiemedlemmer i et autosomalt dominerende stamtræsmønster udviser mosaikisme af A-celler og O-celler eller B-celler og O-celler. Der opstår et “blandet felt”-agglutineringsmønster. Denne fænotype er sandsynligvis forårsaget af en svag allel snarere end af et modificerende gen. Bird et al. (1978) fandt, at de berørte personer i en B-O-mosaikfamilie havde et lavt niveau af B-specifik transferase. Et besynderligt træk var, at den ene klasse af celler havde næsten normalt B-antigen, mens den anden klasse ikke havde noget.

Watkins et al. (1981) gennemgik beviserne for at tilbagevise argumenterne om, at de gener, der koder for den A-antigen-associerede alfa-3-N-acetyl-D-galactosaminyltransferase og den B-antigen-associerede alfa-3-D-galactosyltransferase, ikke er alleliske. De foreslog, at det endelige svar måske må afvente isolering af de rene enzymer i tilstrækkelige mængder til at foretage aminosyresekventering og undersøgelse af de aktive steder (eller, kunne man tilføje, sekventering af selve generne). Påvisningen af immunologisk homologi mellem de to transferaser tyder på, at forskellene i de to enzymers struktur er relativt små og derfor ikke uforenelige med dem, der kan forventes af produkterne fra alleliske gener. Yoshida et al. (1982) konkluderede, at blodgruppe A-allelen kan antage en af tre almindelige former, A1, A2 og Aint (for mellemliggende), som hver især bestemmer en anden type blodgruppe GalNAc-transferase.